Ramucirumab Plus Irinotecan per adenocarcinoma della giunzione gastrica o gastro-esofagea avanzato precedentemente trattato

Criterio di inclusione:

• Diagnosi confermata istopatologicamente o citologicamente di adenocarcinoma gastrico o della giunzione gastroesofagea (GEJ) metastatico o localmente avanzato e non resecabile.
• Malattia misurabile definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 10 mm con TAC (o risonanza magnetica a discrezione del ricercatore principale (PI)), come ≥ 20 mm dal torace radiografia, o ≥ 10 mm con calibri mediante esame clinico.
• Sito metastatico primario o non osseo suscettibile di biopsia di ricerca per i pazienti arruolati presso la Washington University, se sicuro e fattibile, come confermato dalla programmazione della procedura di biopsia. Altri metodi per ottenere cellule tumorali appropriate come la paracentesi di grande volume o la toracentesi possono essere consentiti a discrezione del PI. La biopsia o altre procedure devono essere eseguite almeno 7 giorni prima di C1D1.
• Esperta progressione radiografica o clinica obiettiva documentata della malattia durante la terapia di prima linea o entro 4 mesi dall'ultima dose della terapia di prima linea con qualsiasi doppietta platino/fluoropirimidina con o senza antraciclina (epirubicina o doxorubicina) o taxano (docetaxel) per pazienti non resecabili o metastatici malattia.

NOTA: questo non vuole essere un elenco esclusivo di agenti consentiti. Le terapie mirate come Herceptin e ADC, o le immunoterapie senza chemioterapia citotossica, sono consentite.

• Almeno 18 anni di età.
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/µL
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL (5,58 mmol/L)
  • Piastrine ≥ 100.000/µL
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 mg/dL (25,65 µmol/L)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x limite superiore istituzionale della norma (IULN) (o ≤ 5,0 x IULN nel contesto delle metastasi epatiche)
  • Creatinina ≤ 1,5 x IULN O clearance della creatinina ≥ 40 mL/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina > 1,5 x IULN (ovvero, se la creatinina sierica è > 1,5 x IULN, deve essere eseguita una raccolta delle urine delle 24 ore per calcolare la clearance della creatinina)
  • Proteine ​​urinarie ≤ 1+ su dipstick o analisi delle urine di routine (UA); se il dipstick o l'UA di routine è ≥ 2+, una raccolta delle urine delle 24 ore per le proteine ​​deve dimostrare < 1000 mg di proteine ​​nelle 24 ore
  • Adeguata funzione della coagulazione definita da INR ≤ 1,5 e PTT ≤ 5 secondi al di sopra dell'ULN (a meno che non si stia ricevendo una terapia anticoagulante). I pazienti che ricevono warfarin devono passare all'eparina a basso peso molecolare e hanno raggiunto un profilo di coagulazione stabile prima della prima dose della terapia del protocollo.
  • Tutti gli effetti tossici clinicamente significativi (eccetto la neuropatia periferica) di precedenti terapie locoregionali, interventi chirurgici o altre terapie antitumorali si sono risolti a ≤ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) grado 1.
  • Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare due forme di contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni dall'ingresso nello studio.
  • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).

Criteri di esclusione:

• Cellule squamose o carcinoma gastrico indifferenziato.
• - Ha ricevuto qualsiasi chemioterapia (incluso irinotecan) diversa da platino e fluoropirimidina con o senza antraciclina o taxano per adenocarcinoma gastrico avanzato o GEJ.
• - Ricevuto precedente chemioterapia sistemica con una dose cumulativa di > 900 mg/m^2 di epirubicina o > 400 mg/m^2 di doxorubicina.
• - Ricevuto qualsiasi terapia sistemica precedente (inclusi agenti sperimentali) mirata al VEGF o alle vie di segnalazione del VEGFR. Altre precedenti terapie mirate sono consentite se interrotte almeno 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.
• Una storia di altri tumori maligni ≤ 3 anni precedenti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle che sono stati trattati solo con resezione locale o carcinoma in situ della cervice o altri tumori solidi trattati in modo curativo e senza evidenza di recidiva.
• Attualmente riceve altri agenti investigativi.
• Anamnesi o evidenza di metastasi cerebrali note o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali note devono essere esclusi da questo studio clinico a causa della loro prognosi sfavorevole e perché spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che confonderebbe la valutazione degli eventi neurologici e di altri eventi avversi.
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile al trattamento con anticorpi monoclonali, qualsiasi componente utilizzato nella preparazione di ramucirumab DP, irinotecan o altri agenti utilizzati nello studio.
• Qualsiasi sanguinamento gastrointestinale di grado 3-4 entro 3 mesi prima dell'arruolamento.
• Storia di perforazione gastrointestinale e/o fistole entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altra tromboembolia significativa (trombosi venosa del catetere o trombosi venosa superficiale non sono considerate "significative") durante i 3 mesi precedenti l'arruolamento.
• Storia di qualsiasi evento tromboembolico arterioso, inclusi ma non limitati a infarto del miocardio, attacco ischemico transitorio, accidente cerebrovascolare o angina instabile entro 6 mesi prima dell'arruolamento.
• Diagnosi di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (NYHA II-IV) o aritmia cardiaca sintomatica o scarsamente controllata.
• Ipertensione incontrollata o scarsamente controllata (> 160 mmHg sistolica o > 100 mmHg diastolica per > 4 settimane) nonostante la gestione medica standard.
• Presenza di ferite, ulcere o fratture ossee gravi o non cicatrizzanti entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
• Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo.
• Chirurgia minore/posizionamento del dispositivo di accesso venoso sottocutaneo entro 7 giorni prima della prima dose della terapia del protocollo.
• Ricezione di terapia antipiastrinica cronica, inclusa aspirina, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS, inclusi ibuprofene, naprossene e altri), dipiridamolo o clopidogrel o agenti simili. È consentito l'uso di aspirina una volta al giorno (dose massima 325 mg/die).
• - Il paziente ha un intervento chirurgico importante elettivo o pianificato da eseguire durante il corso della sperimentazione clinica.
• Ostruzione intestinale, anamnesi o presenza di enteropatia infiammatoria o resezione intestinale estesa (emicolectomia o resezione estesa dell'intestino tenue con diarrea cronica), morbo di Crohn, colite ulcerosa o diarrea cronica.
• Cirrosi a livello di Child-Pugh B (o peggiore) o cirrosi (qualsiasi grado) e anamnesi di encefalopatia epatica o ascite clinicamente significativa derivante da cirrosi (es. ascite da cirrosi che richiede diuretici o paracentesi). Sono ammessi pazienti con ascite non correlata alla cirrosi, come l'ascite maligna.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, disordini metabolici o altre malattie sistemiche o d'organo non maligne o effetti secondari del cancro che inducono un rischio medico elevato e rendono incerta la valutazione della sopravvivenza, o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare il rispetto dei requisiti di studio.
• Gravidanza e/o allattamento.
• Positività all'HIV nota durante la terapia antiretrovirale di combinazione a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con ramucirumab e irinotecan. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.