Ramucirumab plus Irinotecan für vorbehandeltes fortgeschrittenes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Überganges

Einschlusskriterien:

• Histopathologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines Adenokarzinoms des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs (GEJ), das metastasiert oder lokal fortgeschritten und inoperabel ist.
• Messbare Krankheit, definiert als Läsionen, die in mindestens einer Dimension (längster zu erfassender Durchmesser) mit ≥ 10 mm mit CT-Scan (oder MRT nach Ermessen des Hauptprüfarztes (PI)) als ≥ 20 mm von der Brust genau gemessen werden können Röntgen oder ≥ 10 mm mit Messschieber durch klinische Untersuchung.
• Entweder primäre oder nicht-ossäre metastatische Stelle, die für eine Forschungsbiopsie für Patienten zugänglich ist, die an der Washington University eingeschrieben sind, wenn sicher und machbar, wie durch die Planung des Biopsieverfahrens bestätigt. Andere Methoden zur Gewinnung geeigneter Krebszellen wie großvolumige Parazentese oder Thorakozentese können nach Ermessen des PI zugelassen werden. Eine Biopsie oder andere Verfahren sollten mindestens 7 Tage vor C1D1 durchgeführt werden.
• Erfahrene dokumentierte objektive radiologische oder klinische Krankheitsprogression während der Erstlinientherapie oder innerhalb von 4 Monaten nach der letzten Dosis der Erstlinientherapie mit einem beliebigen Platin/Fluoropyrimidin-Doublett mit oder ohne Anthracyclin (Epirubicin oder Doxorubicin) oder Taxan (Docetaxel) für nicht resezierbar oder metastasierend Krankheit.

HINWEIS: Dies soll keine ausschließliche Liste zulässiger Agenten sein. Zugelassen sind die zielgerichteten Therapien wie Herceptin und ADC oder Immuntherapien ohne zytotoxische Chemotherapie.

• Mindestens 18 Jahre alt.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1

• Normale Knochenmark- und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/µL
  • Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl (5,58 mmol/l)
  • Blutplättchen ≥ 100.000/µl
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dL (25,65 µmol/L)
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (IULN) (oder ≤ 5,0 x IULN bei Lebermetastasen)
  • Kreatinin ≤ 1,5 x IULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min/1,73 m2 für Patienten mit Kreatininspiegeln > 1,5 x IULN (d. h., wenn Serumkreatinin > 1,5 x IULN ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung zur Berechnung der Kreatinin-Clearance durchgeführt werden)
  • Protein im Urin ≤ 1+ auf Teststreifen oder Routine-Urinanalyse (UA); wenn Teststreifen- oder Routine-UA ≥ 2+ ist, muss eine 24-Stunden-Urinsammlung für Protein < 1000 mg Protein in 24 Stunden nachweisen
  • Angemessene Gerinnungsfunktion, definiert durch INR ≤ 1,5 und PTT ≤ 5 Sekunden über dem ULN (es sei denn, Sie erhalten eine Antikoagulationstherapie). Patienten, die Warfarin erhalten, müssen auf niedermolekulares Heparin umgestellt werden und vor der ersten Dosis der Protokolltherapie ein stabiles Gerinnungsprofil erreicht haben.
  • Alle klinisch signifikanten toxischen Wirkungen (außer peripherer Neuropathie) einer vorangegangenen lokoregionären Therapie, eines chirurgischen Eingriffs oder einer anderen Krebstherapie haben sich auf ≤ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Grad 1 aufgelöst.
  • Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, zwei Formen der adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung, Abstinenz) anzuwenden. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, muss sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen nach Studieneintritt einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben.
  • Fähigkeit, ein vom IRB genehmigtes schriftliches Einverständniserklärungsdokument (oder das eines gesetzlich bevollmächtigten Vertreters, falls zutreffend) zu verstehen und bereit zu sein, es zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Plattenepithelkarzinom oder undifferenzierter Magenkrebs.
• Erhalten einer anderen Chemotherapie (einschließlich Irinotecan) als Platin und Fluoropyrimidin mit oder ohne Anthracyclin oder Taxan für fortgeschrittenes Magen- oder GEJ-Adenokarzinom.
• Erhaltene vorherige systemische Chemotherapie mit einer kumulativen Dosis von > 900 mg/m^2 Epirubicin oder > 400 mg/m^2 Doxorubicin.
• Erhalten einer zuvor systemischen Therapie (einschließlich Prüfsubstanzen), die auf VEGF oder die VEGFR-Signalwege abzielt. Andere frühere zielgerichtete Therapien sind zulässig, wenn sie mindestens 28 Tage vor Beginn der Behandlung abgebrochen werden.
• Eine andere bösartige Erkrankung in der Vorgeschichte von ≤ 3 Jahren mit Ausnahme von Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die nur mit lokaler Resektion behandelt wurden, oder Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder andere solide Tumore, die kurativ und ohne Anzeichen eines Wiederauftretens behandelt wurden.
• Erhält derzeit keine anderen Ermittlungsagenten.
• Anamnese oder Hinweise auf bekannte Hirnmetastasen oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen müssen von dieser klinischen Studie ausgeschlossen werden, da sie eine schlechte Prognose haben und häufig eine fortschreitende neurologische Dysfunktion entwickeln, die die Bewertung von neurologischen und anderen unerwünschten Ereignissen verfälschen würde.
• Eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung zurückzuführen sind, auf die Behandlung mit monoklonalen Antikörpern, alle in der Ramucirumab-DP-Zubereitung verwendeten Komponenten, Irinotecan oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe.
• Jede GI-Blutung Grad 3-4 innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung.
• Vorgeschichte von Magen-Darm-Perforation und / oder Fisteln innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Anamnese von tiefer Venenthrombose, Lungenembolie oder anderen signifikanten Thromboembolien (Thrombose des venösen Katheteranschlusses oder oberflächliche Venenthrombose gelten nicht als „signifikant“) in den 3 Monaten vor der Einschreibung.
• Vorgeschichte eines arteriellen thromboembolischen Ereignisses, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke, zerebrovaskulären Unfall oder instabile Angina innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Diagnose einer symptomatischen dekompensierten Herzinsuffizienz (NYHA II-IV) oder einer symptomatischen oder schlecht kontrollierten Herzrhythmusstörung.
• Unkontrollierte oder schlecht kontrollierte Hypertonie (> 160 mmHg systolisch oder > 100 mmHg diastolisch für > 4 Wochen) trotz standardmäßiger medizinischer Behandlung.
• Vorhandensein einer schweren oder nicht heilenden Wunde, eines Geschwürs oder eines Knochenbruchs innerhalb von 28 Tagen vor der Einschreibung.
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie.
• Kleinere Operation/Platzierung eines subkutanen Venenzugangsgeräts innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Protokolltherapie.
• Erhalten einer chronischen Thrombozytenaggregationshemmung, einschließlich Aspirin, nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs, einschließlich Ibuprofen, Naproxen und andere), Dipyridamol oder Clopidogrel oder ähnliche Mittel. Die einmal tägliche Anwendung von Aspirin (maximale Dosis 325 mg/Tag) ist erlaubt.
• Der Patient hat eine elektive oder geplante größere Operation, die im Verlauf der klinischen Studie durchgeführt werden soll.
• Darmverschluss, Vorgeschichte oder Vorhandensein einer entzündlichen Enteropathie oder ausgedehnte Darmresektion (Hemikolektomie oder ausgedehnte Dünndarmresektion mit chronischem Durchfall), Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder chronischer Durchfall.
• Zirrhose auf einem Niveau von Child-Pugh B (oder schlimmer) oder Zirrhose (jeglicher Schweregrad) und eine Vorgeschichte mit hepatischer Enzephalopathie oder klinisch bedeutsamem Aszites infolge einer Zirrhose (d. h. Aszites aufgrund einer Zirrhose, die Diuretika oder Parazentese erfordert). Patienten mit Aszites, die nicht mit einer Zirrhose zusammenhängen, wie bösartiger Aszites, sind erlaubt.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, Stoffwechselstörungen oder andere nicht maligne Organ- oder Systemerkrankungen oder sekundäre Auswirkungen von Krebs, die ein hohes medizinisches Risiko induzieren und die Einschätzung des Überlebens ungewiss machen, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die dies tun würden die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken.
• Schwanger und/oder Stillzeit.
• Bekannte HIV-Positivität bei antiretroviraler Kombinationstherapie aufgrund möglicher pharmakokinetischer Wechselwirkungen mit Ramucirumab und Irinotecan. Darüber hinaus besteht bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für tödliche Infektionen, wenn sie mit einer Knochenmarksuppressionstherapie behandelt werden. Bei Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, werden bei entsprechender Indikation entsprechende Studien durchgeführt.