Оценка фармакокинетики, безопасности и переносимости деламанида в сочетании с оптимизированной многокомпонентной фоновой схемой лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ) у ВИЧ-инфицированных и ВИЧ-неинфицированных детей с МЛУ-ТБ

Критерии включения:

• Родитель (или законный опекун) желает и может предоставить письменное информированное согласие на участие ребенка в исследовании. Кроме того, для детей, чье согласие требуется в соответствии с политиками и процедурами институционального наблюдательного совета/комитета по этике (IRB/EC) учреждения, ребенок желает и может предоставить письменное согласие на свое участие в исследовании.
• Возраст менее 18 лет при зачислении
• ВИЧ-неинфицированный или ВИЧ-инфицированный (дополнительную информацию по этому критерию см. в протоколе)
• Для ВИЧ-инфицированных: начата стандартная схема антиретровирусной терапии (АРТ) как минимум за две недели до включения в исследование (примечание: схемы, включающие эфавиренз [EFV], невирапин [NVP], усиленный ингибитор протеазы [PI] или перенос цепи интегразы ингибитор [INSTI] разрешены)

• Подтвержденный или вероятный МЛУ-ТБ классифицируется следующим образом:

  • Подтвержденный МЛУ-ТБ (или ТБ с монорезистентностью к рифампицину [РМР-ТБ], преэкстенсивная лекарственная устойчивость [ШЛУ] или ШЛУ-ТБ):

    • Внутригрудной (легочный) ТБ на основании рентгенограммы органов грудной клетки соответствует ТБ и/или любой из следующих форм внегрудного ТБ:
    • 1) периферический туберкулезный лимфаденит
    • 2) Плевральный выпот или фиброзные поражения плевры
    • 3) 1 стадия туберкулёзного менингита
    • 4) Милиарный и абдоминальный туберкулез
    • 5) Другие недиссеминированные формы туберкулеза (см. также критерий исключения ниже)
    • И
    • Микробиологическое подтверждение Mycobacterium tuberculosis из любого клинического образца культуральными или молекулярными методами (включая Xpert MTB/RIF)
    • И
    • Лекарственная устойчивость, подтвержденная генотипическими (молекулярными) или фенотипическими методами, с любой из следующих моделей устойчивости:
    • МЛУ-ТБ (резистентность как к рифампицину, так и к изониазиду)
    • RMR-TB или когда дополнительная устойчивость к изониазиду (INH) не была подтверждена (например, изолированная устойчивость к рифампицину Xpert MTB/RIF)
    • Пре-ШЛУ-ТБ (МЛУ-ТБ плюс устойчивость к фторхинолонам или инъекционным препаратам второго ряда)
    • ШЛУ-ТБ (МЛУ-ТБ плюс устойчивость как к фторхинолонам, так и к инъекционным препаратам второго ряда)
    • Примечание. Таким образом, для целей протокола RMR-TB, MDR-TB, пре-ШЛУ-ТБ и ШЛУ-ТБ вместе именуются «МЛУ-ТБ».

  • Вероятный МЛУ-ТБ (или РМР, пре-ШЛУ или ШЛУ-ТБ) с включением внутригрудного и/или экстраторакального ТБ, как указано ниже:

    • Предположительный диагноз внутригрудного (легочного) ТБ, основанный на хорошо документированных клинических симптомах или признаках ТБ И рентгенограмме грудной клетки, соответствующей ТБ, и/или любой из следующих форм внегрудного ТБ:
    • Периферический туберкулезный лимфаденит
    • Плевральный выпот или фиброзные поражения плевры
    • 1 стадия туберкулёзного менингита
    • Милиарный и абдоминальный туберкулез,
    • Другие недиссеминированные формы туберкулеза (см. также критерий исключения ниже)
    • И
    • Одно из следующего:
    • Контакт с подтвержденным источником МЛУ-ТБ* (РМР-ТБ, пре-ШЛУ-ТБ, ШЛУ-ТБ)
    • Документально подтвержденная неэффективность схемы первого ряда, а также документально подтвержденная приверженность лечению.
    • И
    • Принято клиническое решение лечить МЛУ-ТБ
    • * Подтвержденные исходные случаи МЛУ-ТБ, определяемые как случай внутригрудного ТБ с внегрудным ТБ или без него, с микробиологическим подтверждением Mycobacterium tuberculosis из любого клинического образца культуральными или молекулярными методами (включая Xpert MTB/RIF) и с подтвержденной лекарственной устойчивостью генотипическими (молекулярными) или фенотипическими методами, с любой из моделей устойчивости, описанных выше.
• Уровень альбумина выше 2,8 г/дл в течение 30 дней до регистрации
• Калий больше 3,4 и меньше 5,6 ммоль/л; уровень магния выше 0,59 ммоль/л в течение 30 дней до включения в исследование. Примечание. Электролиты могут быть восполнены, и может быть выполнена повторная проверка, чтобы соответствовать критериям приемлемости.
• Z-показатель ИМТ больше -3 для детей в возрасте старше 5 лет; вес для длины тела/роста Z-показатель больше -3 для детей в возрасте до 5 лет (с использованием последних оценок Всемирной организации здравоохранения) при скрининге
• Масса больше или равна 3 кг при досмотре
• Начал надлежащий оптимизированный фоновый режим (OBR) по схеме лечения МЛУ-ТБ в соответствии с рутинным решением о лечении, по крайней мере, за две недели, но не более чем за восемь недель до регистрации, и, по мнению исследователя, хорошо переносит режим в зачисление. Примечание. Соответствующая схема лечения OBR МЛУ-ТБ определяется как включающая компоненты, основанные на чувствительности инфекционного изолята, если она известна, и истории лечения в прошлом, если она известна. Этот режим также должен соответствовать рекомендациям по лечению МБР-ТБ OBR, как описано в протоколе.
• Если мужчина занимается сексом, который может привести к беременности партнерши: соглашается использовать барьерный метод контрацепции (т. мужской презерватив) в течение первых 28 недель исследования (т. е. до четырех недель после прекращения приема DLM).
• Если женщина и репродуктивный потенциал, определяемый как достигший менархе и не подвергшийся задокументированной процедуре стерилизации (гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или сальпингэктомия): отрицательный тест на беременность при скрининге в течение 14 дней до зачисления.
• Если женщина с репродуктивным потенциалом (как определено в протоколе) и ведет половую жизнь, которая может привести к беременности: соглашается избегать беременности и использовать одну из следующих форм контроля над рождаемостью во время приема DLM и в течение одного месяца после прекращения приема DLM. : презервативы, диафрагма или цервикальный колпачок, внутриматочная спираль (ВМС), гормональная контрацепция. Выбранный метод должен быть инициирован до регистрации.

Критерий исключения:

• Известная аллергия на любые нитроимидазолы или производные нитроимидазола
• Активное использование запрещенных препаратов, перечисленных в протоколе, в течение 3 дней после зачисления

• Участник имеет в анамнезе любое из следующего, как определено исследователем участка или назначенным лицом на основании отчета матери и имеющихся медицинских записей:

  • Серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, или сердечные заболевания в анамнезе (сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца), повышающие риск пируэтной тахикардии.
  • Значительные желудочно-кишечные (ЖКТ), метаболические, нейропсихиатрические, почечные или эндокринные заболевания при скрининге, которые, по мнению исследователя, препятствуют безопасному участию в исследовании и/или оценке первичных конечных точек
  • Предыдущее воздействие DLM или претоманида
  • Примечание. Участники могут получить до 14 + 3 дней (т. е. до 17 дней) DLM до регистрации.
• Аномальная электрокардиограмма (ЭКГ) (включая QTcF [среднее значение интервала QT, скорректированное с помощью поправки Фредеричи, на ЭКГ, проведенной в трех экземплярах] более или равное 450 мс, атриовентрикулярная блокада или удлиненный комплекс QRS более или равный 120 мс) при скрининге
• Оценка Карновски менее 30% для участников старше 16 лет или равных или оценка игры Лански менее 30% для участников младше 16 лет при скрининге
• Употребление алкоголя, которое, по мнению исследователя, потенциально может помешать участию в исследовании и/или вызвать проблемы безопасности при использовании DLM.
• Кормящие с планами грудного вскармливания, при зачислении
• Туберкулезный менингит (ТБМ) стадии 2 или 3 или костно-суставной туберкулез при скрининге
• Совместное участие в любом другом исследовании, включающем фармакологические схемы, при скрининге
• Если вы подвергались воздействию ВИЧ и младше 2 лет: грудное вскармливание при зачислении