Évaluation de la pharmacocinétique, de l'innocuité et de la tolérabilité du delamanide en association avec un régime de fond multidrogue optimisé (OBR) pour la tuberculose multirésistante (TB-MR) chez les enfants infectés par le VIH et non infectés par le VIH atteints de TB-MR

Critère d'intégration:

• Le parent (ou le tuteur légal) est disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit pour la participation de l'enfant à l'étude. De plus, pour les enfants dont l'assentiment est requis conformément aux politiques et procédures du comité d'examen institutionnel/comité d'éthique (IRB/EC) du site, l'enfant est disposé et capable de fournir un assentiment écrit pour sa participation à l'étude.
• Âge inférieur à 18 ans à l'inscription
• Non infecté par le VIH, ou infecté par le VIH (voir le protocole pour plus d'informations sur ce critère)
• Si infecté par le VIH : Initiation du traitement antirétroviral (TAR) standard au moins deux semaines avant l'inscription (remarque : schémas comprenant de l'efavirenz [EFV], de la névirapine [NVP], un inhibiteur de protéase boosté [IP] ou un transfert de brin d'intégrase inhibiteur [INSTI] sont autorisés)

• TB-MR confirmée ou probable classée comme suit :

  • TB-MR confirmée (ou TB monorésistante à la rifampicine [TB-RMR], pré-résistante aux médicaments [XDR] ou TB-XDR) :

    • TB intra-thoracique (pulmonaire) basée sur une radiographie thoracique compatible avec la TB, et/ou l'une des formes suivantes de TB extrathoracique :
    • 1) Lymphadénite tuberculeuse périphérique
    • 2) Épanchement pleural ou lésions pleurales fibreuses
    • 3) Méningite tuberculeuse de stade 1
    • 4) TB miliaire et abdominale
    • 5) Autres formes non disséminées de tuberculose active (voir également critère d'exclusion ci-dessous)
    • ET
    • Confirmation microbiologique de Mycobacterium tuberculosis à partir de tout échantillon clinique par culture ou méthodes moléculaires (y compris Xpert MTB/RIF)
    • ET
    • Résistance aux médicaments démontrée par des méthodes génotypiques (moléculaires) ou phénotypiques, avec l'un des profils de résistance suivants :
    • MDR-TB (résistance à la fois à la rifampicine et à l'isoniazide)
    • RMR-TB ou lorsqu'une résistance supplémentaire à l'isoniazide (INH) n'a pas été confirmée (c.-à-d. résistance isolée à la rifampicine Xpert MTB/RIF)
    • Pre-XDR-TB (MDR-TB plus résistance à une fluoroquinolone ou à un agent injectable de deuxième intention)
    • XDR-TB (MDR-TB plus résistance à la fois à une fluoroquinolone et à un injectable de deuxième intention)
    • Remarque : RMR-TB, MDR-TB, pre-XDR-TB et XDR-TB sont donc collectivement appelés « MDR-TB » aux fins du protocole

  • Probable MDR-TB (ou RMR, pré-XDR ou XDR-TB), avec inclusion de la tuberculose intrathoracique et/ou extrathoracique comme indiqué ci-dessous :

    • Un diagnostic présomptif de TB intrathoracique (pulmonaire) basé sur des symptômes ou des signes cliniques bien documentés de TB ET une radiographie thoracique compatible avec la TB, et/ou l'une des formes suivantes de TB extrathoracique :
    • Lymphadénite tuberculeuse périphérique
    • Épanchement pleural ou lésions pleurales fibreuses
    • Méningite tuberculeuse de stade 1
    • TB miliaire et abdominale,
    • Autres formes non disséminées de tuberculose active (voir également le critère d'exclusion ci-dessous)
    • ET
    • L'un des éléments suivants :
    • Exposition à un cas source confirmé de TB-MR* (TB-RMR, pré-TB-XDR, TB-XDR)
    • Échec documenté à répondre à un traitement de première ligne, et où l'observance était bien documentée.
    • ET
    • La décision clinique a été prise de traiter la TB-MR
    • * Cas sources confirmés de TB-MR définis comme un cas de TB intrathoracique avec ou sans TB extrathoracique, avec confirmation microbiologique de Mycobacterium tuberculosis à partir de n'importe quel échantillon clinique par culture ou méthodes moléculaires (y compris Xpert MTB/RIF), et avec une résistance aux médicaments démontrée par des méthodes génotypiques (moléculaires) ou phénotypiques, avec l'un des profils de résistance décrits ci-dessus.
• Taux d'albumine supérieur à 2,8 g/dL dans les 30 jours précédant l'inscription
• Potassium supérieur à 3,4 et inférieur à 5,6 mmol/L ; magnésium supérieur à 0,59 mmol / L dans les 30 jours précédant l'inscription. Remarque : Les électrolytes peuvent être réapprovisionnés et une nouvelle vérification peut être effectuée pour répondre aux critères d'éligibilité.
• IMC Z-score supérieur à -3 pour les enfants de 5 ans ou plus ; rapport poids/taille score Z supérieur à -3 pour les enfants de moins de 5 ans (selon les derniers scores de l'Organisation mondiale de la santé), lors du dépistage
• Poids supérieur ou égal à 3 kg, au dépistage
• A initié un régime de traitement de fond optimisé (OBR) approprié pour la TB-MR conformément à la décision de traitement de routine, au moins deux semaines mais pas plus de huit semaines avant l'inscription, et de l'avis de l'investigateur du site, tolère bien le régime à inscription. Remarque : Un schéma thérapeutique OBR approprié pour le traitement de la TB-MR est défini comme comprenant des composants basés sur les sensibilités de l'isolat infectant, si elles sont connues, et sur les antécédents de traitement, si elles sont connues. Ce régime doit également suivre les directives de traitement OBR MBR-TB décrites dans le protocole.
• S'il s'agit d'un homme et qu'il se livre à une activité sexuelle pouvant entraîner la grossesse de la partenaire féminine : accepte d'utiliser une méthode de contraception barrière (c.-à-d. préservatif masculin) pendant les 28 premières semaines de l'étude (c'est-à-dire jusqu'à quatre semaines après l'arrêt du DLM).
• Si femme et en capacité de reproduction, définie comme ayant atteint ses premières règles et n'ayant pas subi de procédure de stérilisation documentée (hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie) : test de grossesse négatif lors du dépistage dans les 14 jours précédant l'inscription.
• S'il s'agit d'une femme, ayant un potentiel de reproduction (tel que défini dans le protocole) et se livrant à une activité sexuelle pouvant mener à une grossesse : accepte d'éviter une grossesse et d'utiliser l'une des formes de contraception suivantes pendant le traitement par le DLM et pendant un mois après l'arrêt du DLM : préservatifs, diaphragme ou cape cervicale, dispositif intra-utérin (DIU), contraception hormonale. La méthode sélectionnée doit être initiée avant l'inscription.

Critère d'exclusion:

• Allergie connue à tout nitroimidazole ou dérivé de nitroimidazole
• Utilisation active de médicaments interdits répertoriés dans le protocole, dans les 3 jours suivant l'inscription

• Le participant a des antécédents de l'un des éléments suivants, tel que déterminé par l'investigateur du site ou la personne désignée sur la base du rapport maternel et des dossiers médicaux disponibles :

  • Une arythmie cardiaque importante qui nécessite des médicaments ou des antécédents de maladie cardiaque (insuffisance cardiaque, maladie coronarienne) qui augmente le risque de Torsade de Pointes
  • Maladie gastro-intestinale (GI), métabolique, neuropsychiatrique, rénale ou endocrinienne importante lors du dépistage qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait une participation sûre à l'essai et/ou à l'évaluation des critères d'évaluation principaux
  • Exposition antérieure au DLM ou au prétomanide
  • Remarque : Les participants peuvent avoir reçu jusqu'à 14 + 3 jours (c'est-à-dire jusqu'à 17 jours) de DLM avant l'inscription
• Électrocardiogramme (ECG) anormal (y compris QTcF [valeur moyenne de l'intervalle QT, corrigée à l'aide de la correction de Fredericia, sur un ECG réalisé en triple exemplaire] supérieur ou égal à 450 ms, bloc auriculo-ventriculaire ou QRS prolongé supérieur ou égal à 120 ms) lors du dépistage
• Score de Karnofsky inférieur à 30 % pour les participants âgés de plus de 16 ans ou score de jeu de Lansky inférieur à 30 % pour les participants de moins de 16 ans, lors de la sélection
• Consommation d'alcool qui, de l'avis de l'investigateur de l'étude, pourrait potentiellement interférer avec la participation à l'étude et/ou introduire des problèmes de sécurité avec l'utilisation de DLM
• Allaitement avec des plans pour allaiter, à l'inscription
• Méningite tuberculeuse (TBM) Stade 2 ou 3, ou TB ostéo-articulaire au dépistage
• Co-inscrit à tout autre essai impliquant des régimes pharmacologiques, lors de la sélection
• Si exposé au VIH et âgé de moins de 2 ans : Allaitement à l'inscription