A delamanid farmakokinetikájának, biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése a multirezisztens tuberkulózis (MDR-TB) optimalizált több gyógyszeres háttérrendszerével (OBR) kombinálva HIV-fertőzött és HIV-vel nem fertőzött MDR-TB-ben szenvedő gyermekeknél

Bevételi kritériumok:

• A szülő (vagy törvényes gyámja) hajlandó és képes írásos beleegyezést adni a gyermek tanulmányozásában való részvételhez. Ezenkívül azoknál a gyermekeknél, akiknek hozzájárulása szükséges a helyszíni intézményi felülvizsgáló bizottság/etikai bizottság (IRB/EC) irányelvei és eljárásai szerint, a gyermek hajlandó és képes írásbeli hozzájárulást adni a tanulmányi részvételéhez.
• 18 évnél fiatalabb a beiratkozáskor
• HIV-fertőzetlen vagy HIV-fertőzött (erről a kritériumról további információért lásd a protokollt)
• Ha HIV-fertőzött: A standard antiretrovirális terápia (ART) kezelésének megkezdése legalább két héttel a beiratkozás előtt (megjegyzés: efavirenz [EFV], nevirapin [NVP], megerősített proteáz inhibitor [PI] vagy integráz szál transzfer. inhibitor [INSTI] megengedett)

• Megerősített vagy valószínűsíthető MDR-TB, az alábbiak szerint osztályozva:

  • Megerősített MDR-TB (vagy rifampicin-mono-rezisztens TB [RMR-TB], előzetesen nagymértékben gyógyszerrezisztens [XDR] vagy XDR-TB):

    • A mellkason belüli (tüdő) tbc a tbc-vel konzisztens mellkas röntgenfelvétele alapján, és/vagy az extrathoracalis tbc bármely alábbi formái:
    • 1) Perifériás TB lymphadenitis
    • 2) Pleurális folyadékgyülem vagy fibrotikus pleurális elváltozások
    • 3) 1. stádiumú TB meningitis
    • 4) Miliáris és hasi TB
    • 5) A tbc-betegség egyéb, nem elterjedt formái (lásd alább a kizárási kritériumot is)
    • ÉS
    • A Mycobacterium tuberculosis mikrobiológiai megerősítése bármely klinikai mintából tenyésztéssel vagy molekuláris módszerekkel (beleértve az Xpert MTB/RIF-et is)
    • ÉS
    • Genotípusos (molekuláris) vagy fenotípusos módszerekkel kimutatott gyógyszerrezisztencia, a következő rezisztencia minták bármelyikével:
    • MDR-TB (rifampicinnel és izoniaziddal szembeni rezisztencia)
    • RMR-TB vagy ahol további izoniazid (INH) rezisztencia nem igazolódott (azaz izolált Xpert MTB/RIF rifampicin rezisztencia)
    • Pre-XDR-TB (MDR-TB plusz rezisztencia akár egy fluorokinolonnal, akár egy második vonalbeli injektálható szerrel szemben)
    • XDR-TB (MDR-TB plusz rezisztencia mind a fluorokinolonnal, mind a második vonalbeli injekcióval szemben)
    • Megjegyzés: Az RMR-TB, MDR-TB, pre-XDR-TB és XDR-TB ezért a protokoll alkalmazásában együttesen "MDR-TB" néven szerepel.

  • Valószínű MDR-TB (vagy RMR, pre-XDR vagy XDR-TB), beleértve az intrathoracalis és/vagy extrathoracalis TB-t is, az alábbiak szerint:

    • Az intrathoracalis (pulmonális) tbc feltételezett diagnózisa a tbc jól dokumentált klinikai tünetein vagy jelein ÉS a tbc-nek megfelelő mellkasi röntgenfelvételen, és/vagy az extrathoracalis tbc bármely alábbi formáján:
    • Perifériás TB limfadenitis
    • Pleurális folyadékgyülem vagy fibrotikus pleurális elváltozások
    • 1. stádiumú TB meningitis
    • Miliáris és hasi tbc,
    • A tbc-betegség egyéb nem disszeminált formái (lásd alább a kizárási kritériumot is)
    • ÉS
    • Az alábbiak egyike:
    • Megerősített MDR-TB forrásesetnek való kitettség* (RMR-TB, XDR-TB előtti, XDR-TB)
    • Dokumentált, hogy az első vonalbeli adagolási rendre nem reagáltak, és ahol az adherencia jól dokumentált.
    • ÉS
    • Megszületett a klinikai döntés az MDR-TB kezeléséről
    • * Megerősített MDR-TB forrásesetek, amelyeket úgy határoztak meg, mint intrathoracalis tbc-s eset extrathoracalis tbc-vel vagy anélkül, a Mycobacterium tuberculosis mikrobiológiai igazolásával bármely klinikai mintából tenyésztéssel vagy molekuláris módszerekkel (beleértve az Xpert MTB/RIF-et is), és kimutatott gyógyszerrezisztencia genotípusos (molekuláris) vagy fenotípusos módszerekkel, a fent leírt rezisztenciamintázatok bármelyikével.
• Albumin szintje meghaladja a 2,8 g/dl-t a beiratkozást megelőző 30 napon belül
• Kálium több mint 3,4 és kevesebb, mint 5,6 mmol/l; magnézium nagyobb mint 0,59 mmol/l a beiratkozást megelőző 30 napon belül. Megjegyzés: Az elektrolitok feltölthetők, és újraellenőrzés végezhető a jogosultsági feltételek teljesítése érdekében.
• BMI Z-pontszám -3-nál nagyobb az 5 évesnél idősebb gyermekeknél; testsúly a hosszúságra/magasságra vonatkozóan -3-nál nagyobb Z-pontszám 5 évesnél fiatalabb gyermekeknél (az Egészségügyi Világszervezet legújabb pontszámai alapján), a szűréskor
• 3 kg-nál nagyobb vagy egyenlő súly a szűréskor
• A beiratkozás előtt legalább két héttel, de legfeljebb nyolc héttel megkezdte a megfelelő optimalizált háttérkezelési (OBR) MDR-TB kezelési rendet a rutin kezelési döntésnek megfelelően, és a helyszíni kutató véleménye szerint jól tolerálja a kezelési rendet beiratkozás. Megjegyzés: A megfelelő OBR MDR-TB kezelési rend a fertőző izolátum érzékenysége alapján, ha ismert, és a korábbi kezelési előzményeken alapuló összetevőket tartalmaz, ha ismert. Ennek a sémának is követnie kell a protokollban leírt OBR MBR-TB kezelési irányelveket.
• Ha férfi, és olyan szexuális tevékenységet folytat, amely a női partner terhességéhez vezethet: beleegyezik a fogamzásgátlás gátlási módszerének alkalmazásába (pl. férfi óvszer) a vizsgálat első 28 hetében (azaz a DLM abbahagyását követő négy hétig).
• Ha nőstény és reproduktív képességű, úgy határozták meg, hogy elérte a menarchiát, és nem esett át dokumentált sterilizációs eljáráson (histerectomia, bilaterális peteeltávolítás vagy salpingectomia): Negatív terhességi teszt a szűréskor a beiratkozást megelőző 14 napon belül.
• Ha nőstény, reproduktív képességű (a protokollban meghatározottak szerint), és olyan szexuális tevékenységet folytat, amely terhességhez vezethet: beleegyezik abba, hogy elkerüli a terhességet, és a következő fogamzásgátlási formák valamelyikét alkalmazza a DLM kezelés alatt és egy hónapig a DLM leállítása után : óvszer, rekeszizom vagy méhnyak sapka, méhen belüli eszköz (IUD), hormon alapú fogamzásgátlás. A kiválasztott módszert a beiratkozás előtt kezdeményezni kell.

Kizárási kritériumok:

• Ismert allergia bármely nitroimidazolra vagy nitroimidazol származékra
• A jegyzőkönyvben felsorolt ​​tiltott gyógyszerek aktív alkalmazása, a beiratkozást követő 3 napon belül

• A résztvevőnek az alábbiak bármelyike ​​előfordult, ahogy azt a helyszíni kutató vagy megbízott az anyai jelentés és a rendelkezésre álló orvosi feljegyzések alapján megállapította:

  • Jelentős szívritmuszavar, amely gyógyszeres kezelést igényel, vagy szívbetegség (szívelégtelenség, koszorúér-betegség) kórtörténetében szerepel, ami növeli a Torsade de Pointes kockázatát
  • Jelentős gasztrointesztinális (GI), metabolikus, neuropszichiátriai, vese- vagy endokrin betegség a szűrés során, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a biztonságos részvételt a vizsgálatban és/vagy az elsődleges végpontok értékelésében
  • Korábbi DLM vagy pretomanida expozíció
  • Megjegyzés: A résztvevők legfeljebb 14 + 3 nap (azaz legfeljebb 17 nap) DLM-et kaphatnak a regisztráció előtt
• Rendellenes elektrokardiogram (EKG) (beleértve a QTcF-et [a QT-intervallum átlagértéke, Fredericia-korrekcióval korrigált EKG-n, háromszor végzett EKG-n] 450 ms-nál nagyobb vagy egyenlő, atrioventrikuláris blokk vagy elhúzódó QRS, legalább 120 ms) a szűréskor
• A Karnofsky-pontszám 30%-nál kevesebb a 16 évesnél idősebb résztvevőknél, vagy a Lansky-játék pontszáma 30%-nál kevesebb a 16 évesnél fiatalabb résztvevők esetében a szűréskor
• Az alkoholfogyasztás, amely a vizsgálatot végző véleménye szerint potenciálisan megzavarhatja a vizsgálatban való részvételt és/vagy biztonsági aggályokat vethet fel a DLM használatával
• Szoptatás, szoptatási szándékkal, beiratkozáskor
• Tuberkulózisos meningitis (TBM) 2. vagy 3. stádium, vagy osteo-artikuláris tbc a szűréskor
• Együtt beiratkozott bármely más, farmakológiai kezelést is magában foglaló vizsgálatba a szűréskor
• Ha HIV-fertőzött és 2 évesnél fiatalabb: Szoptatás a beiratkozáskor