Evaluering af farmakokinetikken, sikkerheden og tolerabiliteten af ​​delamanid i kombination med optimeret multilægemiddel-baggrundsregime (OBR) for multiresistent tuberkulose (MDR-TB) hos HIV-inficerede og HIV-ikke-inficerede børn med MDR-TB

Inklusionskriterier:

• Forælder (eller værge) er villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til børns deltagelse i undersøgelsen. For børn, hvis samtykke er påkrævet i henhold til politikker og procedurer for institutionelle revisionsnævn/etiske udvalg (IRB/EC), er barnet villig og i stand til at give skriftligt samtykke til sin deltagelse i undersøgelsen.
• Alder under 18 år ved indskrivning
• HIV-uinficeret eller HIV-inficeret (se protokollen for mere information om dette kriterium)
• Hvis HIV-inficeret: Påbegyndte standardbehandlingen antiretroviral terapi (ART) mindst to uger før tilmelding (bemærk: regimer inklusive efavirenz [EFV], nevirapin [NVP], en boostet proteasehæmmer [PI] eller integrasestreng transfer inhibitor [INSTI] er tilladt)

• Bekræftet eller sandsynlig MDR-TB klassificeret som følger:

  • Bekræftet MDR-TB (eller rifampicin mono-resistent TB [RMR-TB], præ-ekstensivt lægemiddelresistent [XDR] eller XDR-TB):

    • Intra-thorax (pulmonal) TB baseret på røntgenbillede af thorax i overensstemmelse med TB og/eller en af ​​følgende former for ekstrathorakal TB:
    • 1) Perifer TB lymfadenitis
    • 2) Pleural effusion eller fibrotiske pleuralæsioner
    • 3) Stadie 1 TB meningitis
    • 4) Miliær og abdominal TB
    • 5) Andre ikke-udbredte former for TB-sygdom (se også udelukkelseskriteriet nedenfor)
    • OG
    • Mikrobiologisk bekræftelse af Mycobacterium tuberculosis fra enhver klinisk prøve ved enten kultur eller molekylære metoder (inklusive Xpert MTB/RIF)
    • OG
    • Lægemiddelresistens påvist ved genotypiske (molekylære) eller fænotypiske metoder med et af følgende resistensmønstre:
    • MDR-TB (resistens over for både rifampicin og isoniazid)
    • RMR-TB eller hvor yderligere isoniazid (INH) resistens ikke er blevet bekræftet (dvs. isoleret Xpert MTB/RIF rifampicinresistens)
    • Pre-XDR-TB (MDR-TB plus resistens over for enten en fluoroquinolon eller en anden linje injicerbart middel)
    • XDR-TB (MDR-TB plus resistens over for både en fluoroquinolon og en anden linje injicerbar)
    • Bemærk: RMR-TB, MDR-TB, pre-XDR-TB og XDR-TB omtales derfor samlet som "MDR-TB" i forbindelse med protokollen

  • Sandsynlig MDR-TB (eller RMR, præ-XDR eller XDR-TB), med inklusion af intrathorax og/eller ekstrathorakal TB som anført nedenfor:

    • En formodet diagnose af intrathorax (pulmonal) TB baseret på veldokumenterede kliniske symptomer eller tegn på TB OG røntgenbillede af thorax i overensstemmelse med TB og/eller en af ​​følgende former for ekstrathorakal TB:
    • Perifer TB lymfadenitis
    • Pleural effusion eller fibrotiske pleurale læsioner
    • Fase 1 TB meningitis
    • Miliær og abdominal TB,
    • Andre ikke-udbredte former for TB-sygdom (se også eksklusionskriteriet nedenfor)
    • OG
    • En af følgende:
    • Eksponering for et bekræftet MDR-TB-kildetilfælde* (RMR-TB, pre-XDR-TB, XDR-TB)
    • Dokumenteret manglende respons på en førstelinjebehandling, og hvor overholdelse var veldokumenteret.
    • OG
    • Den kliniske beslutning er truffet for at behandle for MDR-TB
    • * Bekræftede MDR-TB-kildetilfælde defineret som et tilfælde med intrathorakal TB med eller uden ekstrathorakal TB, med mikrobiologisk bekræftelse af Mycobacterium tuberculosis fra enhver klinisk prøve ved enten kultur eller molekylære metoder (herunder Xpert MTB/RIF) og med lægemiddelresistens påvist ved genotypiske (molekylære) eller fænotypiske metoder med et hvilket som helst af de ovenfor beskrevne resistensmønstre.
• Albuminniveau større end 2,8 g/dL inden for 30 dage før tilmelding
• Kalium større end 3,4 og mindre end 5,6 mmol/L; magnesium større end 0,59 mmol/L inden for 30 dage før tilmelding. Bemærk: Elektrolytter kan udfyldes, og der kan udføres en genkontrol for at opfylde berettigelseskriterierne.
• BMI Z-score større end -3 for børn større end eller lig med 5 år; vægt for længde/højde Z-score større end -3 for børn under 5 år (ved hjælp af seneste World Health Organization-resultater), ved screening
• Vægt større end eller lig med 3 kg ved screening
• Har påbegyndt et passende optimeret baggrundsregime (OBR) MDR-TB-behandlingsregime i henhold til rutinemæssig behandlingsbeslutning, mindst to uger, men ikke mere end otte uger før tilmelding, og tolererer efter undersøgelsesstedets vurdering regimet godt kl. indskrivning. Bemærk: Et passende OBR MDR-TB-behandlingsregime er defineret som at inkludere komponenter baseret på følsomheden af ​​det inficerende isolat, hvis kendt, og tidligere behandlingshistorie, hvis kendt. Dette regime bør også følge retningslinjerne for OBR MBR-TB-behandling som beskrevet i protokollen.
• Hvis en mand og deltager i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet af den kvindelige partner: Indvilliger i at bruge en barrieremetode til prævention (dvs. mandligt kondom) gennem de første 28 uger på undersøgelsen (dvs. indtil fire uger efter seponering af DLM).
• Hvis kvinde og af reproduktionspotentiale, defineret som at have nået menarche og ikke have gennemgået en dokumenteret steriliseringsprocedure (hysterektomi, bilateral oophorektomi eller salpingektomi): Negativ graviditetstest ved screening inden for 14 dage før indskrivning.
• Hvis kvinde, af reproduktionspotentiale (som defineret i protokollen), og involverer sig i seksuel aktivitet, der kan føre til graviditet: Indvilliger i at undgå graviditet og at bruge en af ​​følgende former for prævention, mens du modtager DLM og i en måned efter ophør med DLM : kondomer, mellemgulv eller cervikal hætte, intrauterin enhed (IUD), hormonbaseret prævention. Den valgte metode skal påbegyndes inden tilmelding.

Ekskluderingskriterier:

• Kendt allergi over for alle nitroimidazoler eller nitroimidazolderivater
• Aktiv brug af forbudte medicin anført i protokollen inden for 3 dage efter tilmelding

• Deltageren har en historie med et eller flere af følgende, som bestemt af stedets efterforsker eller udpeget baseret på moderens rapport og tilgængelige lægejournaler:

  • En betydelig hjertearytmi, der kræver medicin eller en historie med hjertesygdom (hjertesvigt, koronararteriesygdom), der øger risikoen for Torsade de Pointes
  • Betydelig gastrointestinal (GI), metabolisk, neuropsykiatrisk, nyre- eller endokrin sygdom ved screening, der efter investigatorens mening ville udelukke sikker deltagelse i forsøget og/eller vurderingen af ​​primære endepunkter
  • Tidligere DLM eller pretomanid eksponering
  • Bemærk: Deltagere kan have modtaget op til 14 + 3 dage (dvs. op til 17 dage) af DLM før tilmelding
• Unormalt elektrokardiogram (EKG) (inklusive QTcF [middelværdi af QT-interval, korrigeret ved hjælp af Fredericia-korrektion, på EKG udført i tre eksemplarer] større end eller lig med 450 ms, atrioventrikulær blokering eller forlænget QRS større end eller lig med 120 ms) ved screening
• Karnofsky scorer mindre end 30 % for deltagere over eller lig med 16 år eller Lansky play score mindre end 30 % for deltagere under 16 år ved screening
• Alkoholindtag, som efter undersøgelsesforskerens mening potentielt kunne forstyrre undersøgelsesdeltagelsen og/eller indføre sikkerhedsproblemer ved brug af DLM
• Ammende med planer om at amme, ved tilmelding
• Tuberkuløs meningitis (TBM) trin 2 eller 3, eller osteoartikulær TB ved screening
• Samregistreret i ethvert andet forsøg, der involverer farmakologiske regimer, ved screening
• Ved hiv-eksponeret og under 2 år: Amning ved tilmelding