Evaluering av farmakokinetikken, sikkerheten og tolerabiliteten til delamanid i kombinasjon med optimalisert multilegemiddelbakgrunnsregime (OBR) for multiresistent tuberkulose (MDR-TB) hos HIV-infiserte og HIV-uinfiserte barn med MDR-TB

Inklusjonskriterier:

• Foreldre (eller verge) er villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke for deltakelse i barns studie. I tillegg, for barn hvis samtykke kreves i henhold til retningslinjene og prosedyrene for nettstedets institusjonelle vurderingsstyre/etiske komité (IRB/EC), er barnet villig og i stand til å gi skriftlig samtykke for studiedeltakelse.
• Alder under 18 år ved innmelding
• HIV-uinfisert eller HIV-infisert (se protokollen for mer informasjon om dette kriteriet)
• Hvis HIV-infisert: Startet standardbehandlingen antiretroviral terapi (ART) minst to uker før registrering (merk: regimer inkludert efavirenz [EFV], nevirapin [NVP], en boostet proteasehemmer [PI] eller integrert trådoverføring inhibitor [INSTI] er tillatt)

• Bekreftet eller sannsynlig MDR-TB klassifisert som følger:

  • Bekreftet MDR-TB (eller rifampicin mono-resistent TB [RMR-TB], pre-extensivt drug-resistent [XDR] eller XDR-TB):

    • Intra-thorax (pulmonal) TB basert på røntgen av thorax forenlig med TB, og/eller noen av følgende former for ekstrathorakal TB:
    • 1) Perifer TB-lymfadenitt
    • 2) Pleural effusjon eller fibrotiske pleuralesjoner
    • 3) Trinn 1 TB meningitt
    • 4) Miliær og abdominal tuberkulose
    • 5) Andre ikke-utbredte former for tuberkulosesykdom (se også eksklusjonskriterium nedenfor)
    • OG
    • Mikrobiologisk bekreftelse av Mycobacterium tuberculosis fra alle kliniske prøver ved enten kultur eller molekylære metoder (inkludert Xpert MTB/RIF)
    • OG
    • Legemiddelresistens demonstrert ved genotypiske (molekylære) eller fenotypiske metoder, med ett av følgende resistensmønstre:
    • MDR-TB (resistens mot både rifampicin og isoniazid)
    • RMR-TB eller der ytterligere isoniazid (INH) resistens ikke er bekreftet (dvs. isolert Xpert MTB/RIF rifampicinresistens)
    • Pre-XDR-TB (MDR-TB pluss motstand mot enten et fluorokinolon eller et andrelinjes injiserbart middel)
    • XDR-TB (MDR-TB pluss motstand mot både en fluorokinolon og en andrelinje injiserbar)
    • Merk: RMR-TB, MDR-TB, pre-XDR-TB og XDR-TB blir derfor samlet referert til som "MDR-TB" for formålet med protokollen

  • Sannsynlig MDR-TB (eller RMR, pre-XDR eller XDR-TB), med inkludering av intrathorakal og/eller ekstrathorakal TB som listet nedenfor:

    • En presumptiv diagnose av intratorakal (pulmonal) tuberkulose basert på veldokumenterte kliniske symptomer eller tegn på tuberkulose OG røntgen av thorax forenlig med tuberkulose, og/eller noen av følgende former for ekstratorakal tuberkulose:
    • Perifer TB-lymfadenitt
    • Pleural effusjon eller fibrotiske pleuralesjoner
    • Trinn 1 TB meningitt
    • Miliær og abdominal tuberkulose,
    • Andre ikke-utbredte former for TB-sykdom (se også eksklusjonskriterium nedenfor)
    • OG
    • En av følgende:
    • Eksponering for et bekreftet MDR-TB-kildetilfelle* (RMR-TB, pre-XDR-TB, XDR-TB)
    • Dokumentert manglende respons på et førstelinjeregime, og hvor overholdelse var godt dokumentert.
    • OG
    • Den kliniske beslutningen er tatt for å behandle for MDR-TB
    • * Bekreftede MDR-TB-kildetilfeller definert som et tilfelle med intratorakal tuberkulose med eller uten ekstratorakal tuberkulose, med mikrobiologisk bekreftelse av Mycobacterium tuberculosis fra alle kliniske prøver ved enten kultur eller molekylære metoder (inkludert Xpert MTB/RIF), og med påvist medikamentresistens ved genotypiske (molekylære) eller fenotypiske metoder, med hvilket som helst av resistensmønstrene beskrevet ovenfor.
• Albuminnivå større enn 2,8 g/dL innen 30 dager før registrering
• Kalium større enn 3,4 og mindre enn 5,6 mmol/L; magnesium større enn 0,59 mmol/L innen 30 dager før påmelding. Merk: Elektrolytter kan fylles på og en ny kontroll kan utføres for å oppfylle kvalifikasjonskriteriene.
• BMI Z-score større enn -3 for barn eldre enn eller lik 5 år; vekt for lengde/høyde Z-score større enn -3 for barn under 5 år (ved bruk av siste World Health Organization-score), ved screening
• Vekt større enn eller lik 3 kg, ved screening
• Har satt i gang et passende optimert bakgrunnsregime (OBR) MDR-TB-behandlingsregime i henhold til rutinemessig behandlingsavgjørelse, minst to uker, men ikke mer enn åtte uker før påmelding, og etter stedsforskerens oppfatning, tolererer regimet godt kl. registrering. Merk: Et passende OBR MDR-TB-behandlingsregime er definert som å inkludere komponenter basert på sensitiviteten til det infiserte isolatet, hvis kjent, og tidligere behandlingshistorie, hvis kjent. Dette regimet bør også følge OBR MBR-TB-behandlingsretningslinjene som beskrevet i protokollen.
• Hvis mann og deltar i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet for den kvinnelige partneren: godtar å bruke en barrieremetode for prevensjon (dvs. mannlig kondom) gjennom de første 28 ukene på studien (dvs. inntil fire uker etter seponering av DLM).
• Hvis kvinne og reproduktivt potensial, definert som å ha nådd menarche og ikke ha gjennomgått en dokumentert steriliseringsprosedyre (hysterektomi, bilateral ooforektomi eller salpingektomi): Negativ graviditetstest ved screening innen 14 dager før innmelding.
• Hvis kvinne, med reproduktivt potensial (som definert i protokollen), og deltar i seksuell aktivitet som kan føre til graviditet: samtykker i å unngå graviditet og å bruke en av følgende former for prevensjon mens du mottar DLM og i en måned etter avsluttet DLM : kondomer, diafragma eller livmorhalshette, intrauterin enhet (IUD), hormonbasert prevensjon. Den valgte metoden må startes før påmelding.

Ekskluderingskriterier:

• Kjent allergi mot eventuelle nitroimidazoler eller nitroimidazolderivater
• Aktiv bruk av forbudte medisiner oppført i protokollen, innen 3 dager etter påmelding

• Deltakeren har en historikk med noe av følgende, som bestemt av stedets etterforsker eller utpekt basert på mors rapport og tilgjengelige medisinske journaler:

  • En betydelig hjertearytmi som krever medisinering eller en historie med hjertesykdom (hjertesvikt, koronararteriesykdom) som øker risikoen for Torsade de Pointes
  • Betydelig gastrointestinal (GI), metabolsk, nevropsykiatrisk, nyre- eller endokrin sykdom ved screening som etter etterforskerens mening vil utelukke sikker deltakelse i utprøvingen og/eller vurderingen av primære endepunkter
  • Tidligere eksponering for DLM eller pretomanid
  • Merk: Deltakere kan ha mottatt opptil 14 + 3 dager (dvs. opptil 17 dager) med DLM før påmelding
• Unormalt elektrokardiogram (EKG) (inkludert QTcF [middelverdi av QT-intervall, korrigert med Fredericia-korreksjon, på EKG utført i tre eksemplarer] større enn eller lik 450 ms, atrioventrikulær blokkering eller forlenget QRS større enn eller lik 120 ms) ved screening
• Karnofsky scorer mindre enn 30 % for deltakere over eller lik 16 år eller Lansky play-score mindre enn 30 % for deltakere under 16 år, ved screening
• Alkoholinntak som etter studieforskerens oppfatning potensielt kan forstyrre studiedeltakelsen og/eller introdusere sikkerhetsproblemer ved bruk av DLM
• Ammende med planer om å amme, ved påmelding
• Tuberkuløs meningitt (TBM) trinn 2 eller 3, eller osteoartikulær TB ved screening
• Samregistrert i alle andre studier som involverer farmakologiske regimer, ved screening
• Ved HIV-eksponert og under 2 år: Amming ved påmelding