Valutazione della farmacocinetica, della sicurezza e della tollerabilità di Delamanid in combinazione con un regime di base multifarmaco ottimizzato (OBR) per la tubercolosi multifarmaco resistente (MDR-TB) in bambini affetti da HIV e non affetti da HIV affetti da MDR-TB

Criterio di inclusione:

• Il genitore (o il tutore legale) è disposto e in grado di fornire il consenso informato scritto per la partecipazione del bambino allo studio. Inoltre, per i bambini il cui consenso è richiesto per le politiche e le procedure del comitato di revisione istituzionale/comitato etico (IRB/CE) del sito, il bambino è disposto e in grado di fornire il consenso scritto per la sua partecipazione allo studio.
• Età inferiore a 18 anni al momento dell'iscrizione
• Non infetto da HIV o con infezione da HIV (vedere il protocollo per ulteriori informazioni su questo criterio)
• In caso di infezione da HIV: iniziato il regime di terapia antiretrovirale (ART) standard di cura almeno due settimane prima dell'arruolamento (nota: regimi che includono efavirenz [EFV], nevirapina [NVP], un inibitore della proteasi potenziato [PI] o trasferimento del filamento dell'integrasi inibitore [INSTI] sono consentiti)

• MDR-TB confermata o probabile classificata come segue:

  • MDR-TB confermata (o TB monoresistente alla rifampicina [RMR-TB], pre-estensivamente resistente ai farmaci [XDR] o XDR-TB):

    • TBC intratoracica (polmonare) basata su radiografia del torace compatibile con TBC e/o una qualsiasi delle seguenti forme di TBC extratoracica:
    • 1) Linfadenite da tubercolosi periferica
    • 2) Versamento pleurico o lesioni pleuriche fibrotiche
    • 3) Meningite tubercolare di stadio 1
    • 4) TBC miliare e addominale
    • 5) Altre forme non disseminate di tubercolosi (vedi anche criterio di esclusione di seguito)
    • E
    • Conferma microbiologica di Mycobacterium tuberculosis da qualsiasi campione clinico mediante coltura o metodi molecolari (incluso Xpert MTB/RIF)
    • E
    • Resistenza ai farmaci dimostrata mediante metodi genotipici (molecolari) o fenotipici, con uno qualsiasi dei seguenti modelli di resistenza:
    • MDR-TB (resistenza sia alla rifampicina che all'isoniazide)
    • RMR-TB o laddove non sia stata confermata resistenza aggiuntiva all'isoniazide (INH) (ad es. resistenza Xpert MTB/RIF rifampicina isolata)
    • Pre-XDR-TB (MDR-TB più resistenza a un fluorochinolone o a un agente iniettabile di seconda linea)
    • XDR-TB (MDR-TB più resistenza sia a un fluorochinolone che a un iniettabile di seconda linea)
    • Nota: RMR-TB, MDR-TB, pre-XDR-TB e XDR-TB sono pertanto indicati collettivamente come "MDR-TB" ai fini del protocollo

  • Probabile MDR-TB (o RMR, pre-XDR o XDR-TB), con inclusione di TB intratoracica e/o extratoracica come elencato di seguito:

    • Una diagnosi presuntiva di tubercolosi intratoracica (polmonare) basata su sintomi o segni clinici ben documentati di tubercolosi E radiografia del torace compatibile con tubercolosi e/o una qualsiasi delle seguenti forme di tubercolosi extratoracica:
    • Linfadenite periferica da tubercolosi
    • Versamento pleurico o lesioni pleuriche fibrotiche
    • Meningite tubercolare di stadio 1
    • TBC miliare e addominale,
    • Altre forme non disseminate di tubercolosi (vedere anche il criterio di esclusione di seguito)
    • E
    • Uno dei seguenti:
    • Esposizione a un caso di origine MDR-TB confermato* (RMR-TB, pre-XDR-TB, XDR-TB)
    • Mancata risposta documentata a un regime di prima linea e in cui l'adesione era ben documentata.
    • E
    • La decisione clinica è stata presa per trattare per MDR-TB
    • * Casi di origine MDR-TB confermati definiti come casi con TB intratoracica con o senza TB extratoracica, con conferma microbiologica di Mycobacterium tuberculosis da qualsiasi campione clinico mediante coltura o metodi molecolari (incluso Xpert MTB/RIF) e con resistenza ai farmaci dimostrata mediante metodi genotipici (molecolari) o fenotipici, con uno qualsiasi dei modelli di resistenza sopra descritti.
• Livello di albumina superiore a 2,8 g/dL entro 30 giorni prima dell'arruolamento
• Potassio superiore a 3,4 e inferiore a 5,6 mmol/L; magnesio superiore a 0,59 mmol/L entro 30 giorni prima dell'arruolamento. Nota: gli elettroliti possono essere ripristinati e può essere eseguito un nuovo controllo per soddisfare i criteri di idoneità.
• BMI Z-score maggiore di -3 per bambini di età superiore o uguale a 5 anni; peso per lunghezza/altezza Punteggio Z maggiore di -3 per bambini di età inferiore a 5 anni (utilizzando gli ultimi punteggi dell'Organizzazione Mondiale della Sanità), allo screening
• Peso maggiore o uguale a 3 kg, allo screening
• Ha avviato un regime di trattamento di base ottimizzato appropriato (OBR) MDR-TB secondo la decisione terapeutica di routine, almeno due settimane ma non più di otto settimane prima dell'arruolamento e, secondo l'opinione dello sperimentatore del sito, sta tollerando bene il regime a iscrizione. Nota: un regime di trattamento OBR MDR-TB appropriato è definito come l'inclusione di componenti basati sulla sensibilità dell'isolato infettante, se nota, e sulla storia del trattamento precedente, se nota. Questo regime dovrebbe anche seguire le linee guida per il trattamento OBR MBR-TB come descritto nel protocollo.
• Se maschio e impegnato in un'attività sessuale che potrebbe portare alla gravidanza della partner femminile: Accetta di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera (es. preservativo maschile) durante le prime 28 settimane di studio (cioè fino a quattro settimane dopo l'interruzione del DLM).
• Se femmina e potenzialmente riproduttiva, definita come aver raggiunto il menarca e non aver subito una procedura di sterilizzazione documentata (isterectomia, ovariectomia bilaterale o salpingectomia): test di gravidanza negativo allo screening entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
• Se femmina, di potenziale riproduttivo (come definito nel protocollo) e impegnata in attività sessuali che potrebbero portare a una gravidanza: accetta di evitare la gravidanza e di utilizzare una delle seguenti forme di controllo delle nascite durante il trattamento con DLM e per un mese dopo l'interruzione di DLM : preservativi, diaframma o cappuccio cervicale, dispositivo intrauterino (IUD), contraccezione a base ormonale. Il metodo selezionato deve essere avviato prima dell'iscrizione.

Criteri di esclusione:

• Allergia nota a qualsiasi nitroimidazolo o derivati ​​del nitroimidazolo
• Uso attivo di farmaci proibiti elencati nel protocollo, entro 3 giorni dall'arruolamento

• - Il partecipante ha una storia di uno dei seguenti, come determinato dall'investigatore del sito o designato sulla base del rapporto materno e delle cartelle cliniche disponibili:

  • Un'aritmia cardiaca significativa che richiede farmaci o una storia di malattie cardiache (insufficienza cardiaca, malattia coronarica) che aumenta il rischio di torsione di punta
  • Malattia gastrointestinale (GI), metabolica, neuropsichiatrica, renale o endocrina significativa allo screening che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbe la partecipazione sicura allo studio e/o la valutazione degli endpoint primari
  • Precedente esposizione a DLM o pretomanid
  • Nota: i partecipanti possono aver ricevuto fino a 14 + 3 giorni (ovvero fino a 17 giorni) di DLM prima dell'iscrizione
• Elettrocardiogramma (ECG) anormale (incluso QTcF [valore medio dell'intervallo QT, corretto utilizzando la correzione Fredericia, su ECG eseguito in triplicato] maggiore o uguale a 450 ms, blocco atrioventricolare o QRS prolungato maggiore o uguale a 120 ms) allo screening
• Punteggio Karnofsky inferiore al 30% per i partecipanti di età superiore o uguale a 16 anni o punteggio di gioco Lansky inferiore al 30% per i partecipanti di età inferiore a 16 anni, allo screening
• Assunzione di alcol che, secondo il ricercatore dello studio, potrebbe potenzialmente interferire con la partecipazione allo studio e/o introdurre problemi di sicurezza con l'uso di DLM
• Allattamento con piani per l'allattamento al seno, al momento dell'arruolamento
• Meningite tubercolare (TBM) stadio 2 o 3 o tubercolosi osteo-articolare allo screening
• Co-arruolato in qualsiasi altro studio che coinvolge regimi farmacologici, allo screening
• Se esposti all'HIV e di età inferiore a 2 anni: allattamento al seno all'arruolamento