Utvärdering av farmakokinetiken, säkerheten och tolerabiliteten för delamanid i kombination med optimerad multiläkemedelsbakgrundsregimen (OBR) för multiresistent tuberkulos (MDR-TB) hos HIV-infekterade och HIV-oinfekterade barn med MDR-TB

Inklusionskriterier:

• Förälder (eller vårdnadshavare) är villig och kan ge skriftligt informerat samtycke för barns deltagande i studien. Dessutom, för barn vars samtycke krävs enligt riktlinjer och procedurer för institutionell granskningsnämnd/etikkommitté (IRB/EC), är barnet villig och kan ge skriftligt medgivande för sitt deltagande i studien.
• Ålder mindre än 18 år vid inskrivningen
• HIV-oinfekterad eller HIV-infekterad (se protokollet för mer information om detta kriterium)
• Om HIV-infekterad: Inledde standardbehandlingen antiretroviral terapi (ART) minst två veckor före inskrivningen (notera: kurer inklusive efavirenz [EFV], nevirapin [NVP], en boostad proteashämmare [PI] eller integrassträngöverföring hämmare [INSTI] är tillåtna)

• Bekräftad eller trolig MDR-TB klassificerad enligt följande:

  • Bekräftad MDR-TB (eller rifampicin monoresistent TB [RMR-TB], pre-extensivt läkemedelsresistent [XDR] eller XDR-TB):

    • Intra-thorax (pulmonell) TB baserad på lungröntgen som överensstämmer med TB och/eller någon av följande former av extrathorax TB:
    • 1) Perifer TB-lymfadenit
    • 2) Pleurautgjutning eller fibrotiska pleuralasioner
    • 3) Steg 1 TB meningit
    • 4) Miliär och buken TB
    • 5) Andra icke-spridda former av TB-sjukdom (se även uteslutningskriterium nedan)
    • OCH
    • Mikrobiologisk bekräftelse av Mycobacterium tuberculosis från alla kliniska prover genom antingen odling eller molekylära metoder (inklusive Xpert MTB/RIF)
    • OCH
    • Läkemedelsresistens påvisad genom genotypiska (molekylära) eller fenotypiska metoder, med något av följande resistensmönster:
    • MDR-TB (resistens mot både rifampicin och isoniazid)
    • RMR-TB eller där ytterligare isoniazidresistens (INH) inte har bekräftats (d.v.s. isolerad Xpert MTB/RIF rifampicinresistens)
    • Pre-XDR-TB (MDR-TB plus resistens mot antingen en fluorokinolon eller ett andra linjens injicerbart medel)
    • XDR-TB (MDR-TB plus resistens mot både en fluorokinolon och en andra linjens injicerbar)
    • Obs: RMR-TB, MDR-TB, pre-XDR-TB och XDR-TB kallas därför gemensamt för "MDR-TB" för protokollets syften

  • Trolig MDR-TB (eller RMR, pre-XDR eller XDR-TB), med inkluderande av intrathorakal och/eller extrathorax TB enligt nedan:

    • En presumtiv diagnos av intratorakal (pulmonell) tuberkulos baserad på väldokumenterade kliniska symtom eller tecken på tuberkulos OCH röntgen av bröstkorgen som överensstämmer med tuberkulos och/eller någon av följande former av extratorakal tuberkulos:
    • Perifer TB lymfadenit
    • Pleurautgjutning eller fibrotiska pleuralasioner
    • Steg 1 TB meningit
    • Miliär och buken TB,
    • Andra icke-spridda former av TB-sjukdom (se även uteslutningskriterium nedan)
    • OCH
    • En av följande:
    • Exponering för ett bekräftat MDR-TB-källfall* (RMR-TB, pre-XDR-TB, XDR-TB)
    • Dokumenterad underlåtenhet att svara på en förstahandsbehandling, och där följsamheten var väl dokumenterad.
    • OCH
    • Det kliniska beslutet har tagits att behandla för MDR-TB
    • * Bekräftade fall av MDR-TB-källa definierat som ett fall med intratorakal tuberkulos med eller utan extratorakal tuberkulos, med mikrobiologisk bekräftelse av Mycobacterium tuberculosis från vilket kliniskt prov som helst med antingen odling eller molekylära metoder (inklusive Xpert MTB/RIF), och med läkemedelsresistens påvisad genom genotypiska (molekylära) eller fenotypiska metoder, med något av resistensmönstren som beskrivits ovan.
• Albuminnivå högre än 2,8 g/dL inom 30 dagar före registrering
• Kalium större än 3,4 och mindre än 5,6 mmol/L; magnesium större än 0,59 mmol/L inom 30 dagar före inskrivningen. Obs: Elektrolyter kan fyllas på och en ny kontroll kan utföras för att uppfylla behörighetskriterierna.
• BMI Z-poäng större än -3 för barn äldre än eller lika med 5 år; vikt för längd/höjd Z-poäng större än -3 för barn under 5 år (med senaste Världshälsoorganisationens poäng), vid screening
• Vikt större än eller lika med 3 kg, vid screening
• Har påbörjat en lämplig optimerad bakgrundsregim (OBR) MDR-TB-behandlingsregim enligt rutinbehandlingsbeslut, minst två veckor men inte mer än åtta veckor före inskrivningen, och enligt platsutredarens uppfattning tolererar regimen väl vid inskrivning. Obs: En lämplig OBR MDR-TB-behandlingsregim definieras som att inkludera komponenter baserade på känsligheten hos det infekterande isolatet, om känt, och tidigare behandlingshistorik, om känd. Denna regim bör också följa OBR MBR-TB-behandlingsriktlinjerna som beskrivs i protokollet.
• Om man är man och ägnar sig åt sexuell aktivitet som kan leda till att den kvinnliga partnern blir gravid: Går med på att använda en barriärmetod för preventivmedel (dvs. manlig kondom) under de första 28 veckorna av studien (dvs fram till fyra veckor efter avslutad DLM).
• Om kvinna och reproduktionspotential, definierad som att ha nått menarken och inte genomgått ett dokumenterat steriliseringsförfarande (hysterektomi, bilateral ooforektomi eller salpingektomi): Negativt graviditetstest vid screening inom 14 dagar före inskrivning.
• Om kvinna, med reproduktionspotential (enligt definitionen i protokollet) och ägnar sig åt sexuell aktivitet som kan leda till graviditet: Går med på att undvika graviditet och att använda en av följande former av preventivmedel under behandling med DLM och i en månad efter att ha avslutat DLM : kondomer, diafragma eller livmoderhalsmössa, intrauterin enhet (IUD), hormonellt baserad preventivmedel. Den valda metoden måste initieras innan registrering.

Exklusions kriterier:

• Känd allergi mot nitroimidazoler eller nitroimidazolderivat
• Aktiv användning av förbjudna läkemedel som anges i protokollet, inom 3 dagar efter registreringen

• Deltagaren har en historia av något av följande, som fastställts av platsutredaren eller utses baserat på moderns rapport och tillgängliga medicinska journaler:

  • En betydande hjärtarytmi som kräver medicinering eller en historia av hjärtsjukdom (hjärtsvikt, kranskärlssjukdom) som ökar risken för Torsade de Pointes
  • Betydande gastrointestinal (GI), metabolisk, neuropsykiatrisk, njur- eller endokrin sjukdom vid screening som enligt utredarens åsikt skulle utesluta säkert deltagande i prövningen och/eller bedömningen av primära effektmått
  • Tidigare exponering för DLM eller pretomanid
  • Obs: Deltagare kan ha fått upp till 14 + 3 dagar (dvs. upp till 17 dagar) av DLM före registreringen
• Onormalt elektrokardiogram (EKG) (inklusive QTcF [medelvärde för QT-intervall, korrigerat med Fredericia-korrigering, på EKG utfört i tre exemplar] större än eller lika med 450 ms, atrioventrikulär blockering eller förlängd QRS större än eller lika med 120 ms) vid screening
• Karnofsky poäng mindre än 30 % för deltagare äldre än eller lika med 16 år eller Lansky play poäng mindre än 30 % för deltagare under 16 år, vid screening
• Alkoholintag som enligt studieutredaren potentiellt skulle kunna störa studiedeltagandet och/eller införa säkerhetsproblem vid användning av DLM
• Ammande med planer på att amma, vid inskrivning
• Tuberkulös meningit (TBM) Steg 2 eller 3, eller osteoartikulär TB vid screening
• Samtidigt inskriven i någon annan prövning som involverar farmakologiska regimer, vid screening
• Om HIV-exponerad och yngre än 2 år: Amning vid inskrivning