评估 Delamanid 的药代动力学、安全性和耐受性，结合优化的多药背景方案 (OBR) 治疗 HIV 感染和 HIV 未感染的 MDR-TB 儿童的多药耐药结核病

纳入标准：

• 父母（或法定监护人）愿意并能够为儿童参与研究提供书面知情同意书。 此外，对于根据机构审查委员会/伦理委员会 (IRB/EC) 的政策和程序需要同意的儿童，儿童愿意并能够为其参与研究提供书面同意。
• 入学时年龄小于 18 岁
• 未感染 HIV 或感染 HIV（有关此标准的更多信息，请参阅方案）
• 如果感染了 HIV：在入组前至少两周开始标准护理抗逆转录病毒治疗 (ART) 方案（注意：方案包括依非韦伦 [EFV]、奈韦拉平 [NVP]、增强型蛋白酶抑制剂 [PI] 或整合酶链转移抑制剂 [INSTI] 是允许的）

• 确诊或可能的耐多药结核病分类如下：

  • 确诊的耐多药结核病（或利福平单一耐药结核病 [RMR-TB]、广泛耐药前 [XDR] 或广泛耐药结核病）：

    • 基于与结核病一致的胸片的胸内（肺）结核，和/或以下任何形式的胸外结核：
    • 1）外周结核淋巴结炎
    • 2）胸腔积液或纤维化胸膜病变
    • 3) 1 期结核性脑膜炎
    • 4) 粟粒性和腹部结核
    • 5) 其他非传播形式的结核病（另见下文排除标准）
    • 和
    • 通过培养或分子方法（包括 Xpert MTB/RIF）对任何临床标本中的结核分枝杆菌进行微生物学确认
    • 和
    • 通过基因型（分子）或表型方法证明的耐药性，具有以下任何一种耐药模式：
    • 耐多药结核病（对利福平和异烟肼均耐药）
    • RMR-TB 或尚未确认额外的异烟肼 (INH) 耐药性（即，孤立的 Xpert MTB/RIF 利福平耐药性）
    • 广泛耐药结核病前期（耐多药结核病加上对氟喹诺酮类或二线注射剂的耐药性）
    • 广泛耐药结核病（耐多药结核病加上对氟喹诺酮类药物和二线注射剂的耐药性）
    • 注意：RMR-TB、MDR-TB、pre-XDR-TB 和 XDR-TB 因此在协议中统称为“MDR-TB”

  • 可能的 MDR-TB（或 RMR、pre-XDR 或 XDR-TB），包括胸内和/或胸外结核，如下所列：

    • 根据充分记录的结核病临床症状或体征以及与结核病和/或以下任何形式的胸外结核病相一致的胸片，对胸腔内（肺部）结核病的推定诊断：
    • 外周结核淋巴结炎
    • 胸腔积液或纤维化胸膜病变
    • 1 期结核性脑膜炎
    • 粟粒性和腹部结核，
    • 其他非传播形式的结核病（另见下文排除标准）
    • 和
    • 以下之一：
    • 接触经证实的耐多药结核病源病例*（RMR-TB、前广泛耐药结核病、广泛耐药结核病）
    • 有记录表明对一线治疗方案没有反应，但依从性有很好的记录。
    • 和
    • 已做出治疗耐多药结核病的临床决定
    • * 确诊的耐多药结核病源病例定义为伴有或不伴有胸外结核的胸内结核病例，通过培养或分子方法（包括 Xpert MTB/RIF）从任何临床标本中对结核分枝杆菌进行微生物学确认，并证明具有耐药性通过基因型（分子）或表型方法，具有上述任何抗性模式。
• 入组前 30 天内白蛋白水平大于 2.8 g/dL
• 钾大于 3.4 且小于 5.6 mmol/L；入组前 30 天内镁含量大于 0.59 mmol/L。 注意：可以补充电解质并重新检查以满足合格标准。
• 对于大于或等于 5 岁的儿童，BMI Z 分数大于 -3； 5 岁以下儿童的身高/身高体重 Z 分数大于 -3（使用最新的世界卫生组织分数），筛选时
• 筛选时体重大于或等于 3 公斤
• 已根据常规治疗决定启动适当的优化背景方案 (OBR) 耐多药结核病治疗方案，至少在入组前两周但不超过八周，并且现场调查员认为，对该方案的耐受性良好注册。 注意：适当的 OBR MDR-TB 治疗方案被定义为包括基于感染分离株的敏感性（如果已知）和过去治疗史（如果已知）的成分。 该方案还应遵循方案中所述的 OBR MBR-TB 治疗指南。
• 如果是男性并从事可能导致女性伴侣怀孕的性活动：同意使用屏障避孕方法（即 男性避孕套）在研究的前 28 周内（即，直到 DLM 停止后的四个星期）。
• 如果女性且具有生殖潜力，定义为已达到月经初潮且未接受记录在案的绝育手术（子宫切除术、双侧卵巢切除术或输卵管切除术）：在入组前 14 天内筛查时妊娠试验阴性。
• 如果是女性，具有生殖潜力（如方案中所定义），并从事可能导致怀孕的性活动：同意避免怀孕并在接受 DLM 期间和停止 DLM 后一个月内使用以下避孕措施之一：避孕套、隔膜或宫颈帽、宫内节育器 (IUD)、激素类避孕药。 所选方法必须在注册前启动。

排除标准：

• 已知对任何硝基咪唑或硝基咪唑衍生物过敏
• 入组后 3 天内积极使用方案中列出的禁用药物

• 根据现场调查员或指定人员根据产妇报告和可用医疗记录确定，参与者有以下任何病史：

  • 需要药物治疗的严重心律失常或心脏病史（心力衰竭、冠状动脉疾病）会增加尖端扭转型室性心动过速的风险
  • 筛选时出现严重的胃肠道 (GI)、代谢、神经精神、肾脏或内分泌疾病，研究者认为这些疾病会妨碍安全参与试验和/或评估主要终点
  • 以前的 DLM 或 pretomanid 暴露
  • 注意：参与者在注册前最多可以收到 14 + 3 天（即最多​​ 17 天）的 DLM
• 筛查时心电图 (ECG) 异常（包括 QTcF [QT 间期的平均值，使用 Fredericia 校正，对一式三份进行的 ECG 进行校正] 大于或等于 450 毫秒、房室传导阻滞或延长的 QRS 大于或等于 120 毫秒）
• 筛选时，大于或等于 16 岁的参与者的 Karnofsky 得分低于 30%，或者 16 岁以下的参与者的 Lansky play 得分低于 30%
• 研究调查员认为可能会干扰研究参与和/或引入使用 DLM 的安全问题的酒精摄入量
• 哺乳期计划进行母乳喂养，入学时
• 结核性脑膜炎 (TBM) 2 期或 3 期，或筛选时的骨关节结核
• 在筛选时共同参加任何其他涉及药物治疗方案的试验
• 如果暴露于 HIV 且年龄小于 2 岁：入学时进行母乳喂养