Evaluatie van de farmacokinetiek, veiligheid en verdraagbaarheid van Delamanid in combinatie met geoptimaliseerd multidrug-achtergrondregime (OBR) voor multidrug-resistente tuberculose (MDR-tbc) bij hiv-geïnfecteerde en hiv-niet-geïnfecteerde kinderen met MDR-tbc

Inclusiecriteria:

• Ouder (of wettelijke voogd) is bereid en in staat schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven voor deelname van kinderen aan het onderzoek. Bovendien, voor kinderen van wie de instemming vereist is volgens het beleid en de procedures van de institutionele beoordelingsraad/ethische commissie (IRB/EC) van de locatie, is het kind bereid en in staat om schriftelijke toestemming te geven voor zijn of haar deelname aan het onderzoek.
• Leeftijd jonger dan 18 jaar bij inschrijving
• HIV-ongeïnfecteerd of HIV-geïnfecteerd (zie het protocol voor meer informatie over dit criterium)
• Indien HIV-geïnfecteerd: Ten minste twee weken voorafgaand aan inschrijving gestart met het standaardbehandelingsregime van antiretrovirale therapie (ART) (let op: regimes inclusief efavirenz [EFV], nevirapine [NVP], een gebooste proteaseremmer [PI] of integrase streng transfer remmer [INSTI] zijn toegestaan)

• Bevestigde of waarschijnlijke MDR-tbc geclassificeerd als volgt:

  • Bevestigde MDR-TB (of rifampicine mono-resistente TB [RMR-TB], pre-extensief geneesmiddelresistente [XDR] of XDR-TB):

    • Intrathoracale (pulmonale) tuberculose op basis van thoraxfoto die overeenkomt met tuberculose en/of een van de volgende vormen van extrathoracale tuberculose:
    • 1) Perifere tbc-lymfadenitis
    • 2) Pleurale effusie of fibrotische pleurale laesies
    • 3) Stadium 1 tbc-meningitis
    • 4) Miliaire en abdominale tuberculose
    • 5) Andere niet-verspreide vormen van tbc (zie ook uitsluitingscriterium hieronder)
    • EN
    • Microbiologische bevestiging van Mycobacterium tuberculosis van elk klinisch monster door kweek of moleculaire methoden (inclusief Xpert MTB/RIF)
    • EN
    • Geneesmiddelresistentie aangetoond door genotypische (moleculaire) of fenotypische methoden, met een van de volgende resistentiepatronen:
    • MDR-tbc (resistentie tegen zowel rifampicine als isoniazide)
    • RMR-TB of waar aanvullende isoniazide (INH) resistentie niet is bevestigd (d.w.z. geïsoleerde Xpert MTB/RIF rifampicineresistentie)
    • Pre-XDR-tbc (MDR-tbc plus resistentie tegen een fluorchinolon of een tweedelijns injecteerbaar middel)
    • XDR-tbc (MDR-tbc plus resistentie tegen zowel een fluorochinolon als een tweedelijnsinjectie)
    • Opmerking: RMR-TB, MDR-TB, pre-XDR-TB en XDR-TB worden daarom gezamenlijk aangeduid als "MDR-TB" voor de doeleinden van het protocol

  • Vermoedelijke MDR-tbc (of RMR, pre-XDR of XDR-tbc), inclusief intrathoracale en/of extrathoracale tbc, zoals hieronder vermeld:

    • Een vermoedelijke diagnose van intrathoracale (pulmonale) tuberculose op basis van goed gedocumenteerde klinische symptomen of tekenen van tuberculose EN thoraxfoto die overeenkomt met tuberculose, en/of een van de volgende vormen van extrathoracale tuberculose:
    • Perifere tuberculose lymfadenitis
    • Pleurale effusie of fibrotische pleurale laesies
    • Stadium 1 tbc-meningitis
    • Miliaire en abdominale tuberculose,
    • Andere niet-verspreide vormen van tbc (zie ook uitsluitingscriterium hieronder)
    • EN
    • Een van de volgende:
    • Blootstelling aan een bevestigd geval van MDR-TB-bron* (RMR-TB, pre-XDR-TB, XDR-TB)
    • Gedocumenteerd falen om te reageren op een eerstelijnsregime en waar therapietrouw goed gedocumenteerd was.
    • EN
    • De klinische beslissing is genomen om MDR-tbc te behandelen
    • * Bevestigde MDR-tbc-brongevallen gedefinieerd als een geval met intrathoracale tbc met of zonder extrathoracale tbc, met microbiologische bevestiging van Mycobacterium tuberculosis van elk klinisch monster door kweek of moleculaire methoden (inclusief Xpert MTB/RIF), en met aangetoonde geneesmiddelresistentie door genotypische (moleculaire) of fenotypische methoden, met een van de hierboven beschreven resistentiepatronen.
• Albuminegehalte hoger dan 2,8 g/dL binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving
• Kalium groter dan 3,4 en minder dan 5,6 mmol/L; magnesium hoger dan 0,59 mmol/L binnen 30 dagen voorafgaand aan inschrijving. Opmerking: elektrolyten kunnen worden aangevuld en er kan een nieuwe controle worden uitgevoerd om aan de geschiktheidscriteria te voldoen.
• BMI Z-score groter dan -3 voor kinderen ouder dan of gelijk aan 5 jaar; gewicht voor lengte/lengte Z-score groter dan -3 voor kinderen jonger dan 5 jaar (op basis van de laatste scores van de Wereldgezondheidsorganisatie), bij screening
• Gewicht groter dan of gelijk aan 3 kg, bij screening
• Heeft een passend geoptimaliseerd achtergrondregime (OBR) MDR-tbc-behandelingsregime gestart volgens de routinematige behandelingsbeslissing, ten minste twee weken maar niet meer dan acht weken voorafgaand aan inschrijving, en verdraagt ​​naar de mening van de locatie-onderzoeker het regime goed bij inschrijving. Opmerking: Een passend OBR MDR-tbc-behandelingsregime wordt gedefinieerd als het opnemen van componenten op basis van de gevoeligheden van het infecterende isolaat, indien bekend, en eerdere behandelingsgeschiedenis, indien bekend. Dit regime moet ook de OBR MBR-tbc-behandelingsrichtlijnen volgen, zoals beschreven in het protocol.
• Als man en seksuele activiteit die kan leiden tot zwangerschap van de vrouwelijke partner: stemt ermee in om een ​​barrièremethode van anticonceptie te gebruiken (d.w.z. mannencondoom) gedurende de eerste 28 weken van de studie (d.w.z. tot vier weken na stopzetting van DLM).
• Indien vrouw en vruchtbaar, gedefinieerd als menarche hebben bereikt en geen gedocumenteerde sterilisatieprocedure hebben ondergaan (hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of salpingectomie): Negatieve zwangerschapstest bij screening binnen 14 dagen voorafgaand aan inschrijving.
• Indien vrouw, van reproductief potentieel (zoals gedefinieerd in het protocol), en betrokken bij seksuele activiteit die tot zwangerschap zou kunnen leiden: stemt ermee in om zwangerschap te vermijden en een van de volgende vormen van anticonceptie te gebruiken tijdens het ontvangen van DLM en gedurende één maand na het stoppen met DLM : condooms, pessarium of pessarium, spiraaltje (IUD), hormonale anticonceptie. De geselecteerde methode moet voorafgaand aan de inschrijving worden gestart.

Uitsluitingscriteria:

• Bekende allergie voor nitroimidazolen of nitroimidazolderivaten
• Actief gebruik van verboden medicijnen vermeld in het protocol, binnen 3 dagen na inschrijving

• Deelnemer heeft een voorgeschiedenis van een van de volgende zaken, zoals bepaald door de locatieonderzoeker of aangewezen persoon op basis van moederrapport en beschikbare medische dossiers:

  • Een significante hartritmestoornis waarvoor medicatie nodig is of een voorgeschiedenis van hartaandoeningen (hartfalen, coronaire hartziekte) die het risico op Torsade de Pointes verhoogt
  • Significante gastro-intestinale (GI), metabole, neuropsychiatrische, nier- of endocriene ziekte bij screening die, naar de mening van de onderzoeker, veilige deelname aan het onderzoek en/of beoordeling van primaire eindpunten in de weg zou staan
  • Eerdere blootstelling aan DLM of pretomaniden
  • Opmerking: deelnemers kunnen tot 14 + 3 dagen (d.w.z. tot 17 dagen) DLM hebben ontvangen voorafgaand aan de inschrijving
• Abnormaal elektrocardiogram (ECG) (inclusief QTcF [gemiddelde waarde van QT-interval, gecorrigeerd met behulp van Fredericia-correctie, op ECG uitgevoerd in drievoud] langer dan of gelijk aan 450 ms, atrioventriculair blok of verlengd QRS langer dan of gelijk aan 120 ms) bij screening
• Karnofsky-score minder dan 30% voor deelnemers ouder dan of gelijk aan 16 jaar of Lansky-speelscore minder dan 30% voor deelnemers jonger dan 16 jaar, bij screening
• Alcoholinname die naar de mening van de onderzoeksonderzoeker mogelijk de deelname aan het onderzoek kan verstoren en/of veiligheidsproblemen kan veroorzaken bij het gebruik van DLM
• Borstvoeding geven met plannen om borstvoeding te geven, bij inschrijving
• Tuberculeuze meningitis (TBM) stadium 2 of 3, of osteo-articulaire tuberculose bij screening
• Mede-ingeschreven in een ander onderzoek met farmacologische regimes, bij screening
• Als u bent blootgesteld aan hiv en jonger bent dan 2 jaar: borstvoeding bij inschrijving