Evaluación de la farmacocinética, la seguridad y la tolerabilidad de la delamanida en combinación con un régimen de fondo optimizado con múltiples fármacos (OBR) para la tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR-TB) en niños infectados y no infectados por el VIH con TB-MDR

Criterios de inclusión:

• El padre (o tutor legal) está dispuesto y es capaz de dar su consentimiento informado por escrito para la participación del niño en el estudio. Además, para los niños cuyo asentimiento es requerido por las políticas y procedimientos de la junta de revisión institucional/comité de ética (IRB/EC) del sitio, el niño está dispuesto y es capaz de proporcionar un asentimiento por escrito para su participación en el estudio.
• Edad menor de 18 años al momento de la inscripción
• No infectados por el VIH o infectados por el VIH (consulte el protocolo para obtener más información sobre este criterio)
• Si está infectado por el VIH: Inició el régimen de terapia antirretroviral (TAR) estándar de atención al menos dos semanas antes de la inscripción (nota: regímenes que incluyen efavirenz [EFV], nevirapina [NVP], un inhibidor de proteasa potenciado [PI] o transferencia de cadena de integrasa inhibidor [INSTI] están permitidos)

• MDR-TB confirmada o probable clasificada de la siguiente manera:

  • TB-MDR confirmada (o TB monorresistente a la rifampicina [RMR-TB], prerresistente a los medicamentos [XDR] o XDR-TB):

    • TB intratorácica (pulmonar) basada en una radiografía de tórax compatible con TB y/o cualquiera de las siguientes formas de TB extratorácica:
    • 1) Linfadenitis tuberculosa periférica
    • 2) Derrame pleural o lesiones pleurales fibróticas
    • 3) Meningitis tuberculosa en etapa 1
    • 4) Tuberculosis miliar y abdominal
    • 5) Otras formas no diseminadas de la enfermedad de TB (consulte también el criterio de exclusión a continuación)
    • Y
    • Confirmación microbiológica de Mycobacterium tuberculosis a partir de cualquier muestra clínica mediante cultivo o métodos moleculares (incluido Xpert MTB/RIF)
    • Y
    • Farmacorresistencia demostrada por métodos genotípicos (moleculares) o fenotípicos, con cualquiera de los siguientes patrones de resistencia:
    • MDR-TB (resistencia tanto a la rifampicina como a la isoniazida)
    • RMR-TB o cuando no se ha confirmado resistencia adicional a la isoniazida (INH) (es decir, resistencia aislada a rifampicina Xpert MTB/RIF)
    • Pre-XDR-TB (MDR-TB más resistencia a una fluoroquinolona o a un agente inyectable de segunda línea)
    • XDR-TB (MDR-TB más resistencia tanto a una fluoroquinolona como a un inyectable de segunda línea)
    • Nota: RMR-TB, MDR-TB, pre-XDR-TB y XDR-TB se denominan colectivamente como "MDR-TB" a los efectos del protocolo.

  • Probable MDR-TB (o RMR, pre-XDR o XDR-TB), con inclusión de TB intratorácica y/o extratorácica como se indica a continuación:

    • Un diagnóstico presuntivo de TB intratorácica (pulmonar) basado en síntomas o signos clínicos bien documentados de TB Y radiografía de tórax compatible con TB y/o cualquiera de las siguientes formas de TB extratorácica:
    • Linfadenitis tuberculosa periférica
    • Derrame pleural o lesiones pleurales fibróticas
    • Meningitis tuberculosa en etapa 1
    • Tuberculosis miliar y abdominal,
    • Otras formas no diseminadas de la enfermedad de TB (consulte también el criterio de exclusión a continuación)
    • Y
    • Uno de los siguientes:
    • Exposición a un caso fuente confirmado de TB-MDR* (TB-RMR, pre-TB-XDR, TB-XDR)
    • Fracaso documentado para responder a un régimen de primera línea, y donde la adherencia estaba bien documentada.
    • Y
    • Se ha tomado la decisión clínica de tratar la TB-MDR
    • * Casos confirmados de origen de TB-MDR definidos como un caso de TB intratorácica con o sin TB extratorácica, con confirmación microbiológica de Mycobacterium tuberculosis a partir de cualquier muestra clínica mediante cultivo o métodos moleculares (incluido Xpert MTB/RIF) y con farmacorresistencia demostrada por métodos genotípicos (moleculares) o fenotípicos, con cualquiera de los patrones de resistencia descritos anteriormente.
• Nivel de albúmina superior a 2,8 g/dL en los 30 días anteriores a la inscripción
• Potasio superior a 3,4 y inferior a 5,6 mmol/L; magnesio superior a 0,59 mmol/L en los 30 días anteriores a la inscripción. Nota: Los electrolitos se pueden reponer y se puede realizar una nueva verificación para cumplir con los criterios de elegibilidad.
• IMC Z-score superior a -3 para niños mayores o iguales a 5 años; peso para talla/longitud Z-score superior a -3 para niños menores de 5 años (usando las últimas puntuaciones de la Organización Mundial de la Salud), en la selección
• Peso mayor o igual a 3 kg, en la selección
• Ha iniciado un régimen de tratamiento de base optimizado (OBR) apropiado para la TB-MDR según la decisión de tratamiento de rutina, al menos dos semanas pero no más de ocho semanas antes de la inscripción y, en opinión del investigador del centro, está tolerando bien el régimen en inscripción. Nota: Un régimen de tratamiento OBR MDR-TB apropiado se define como la inclusión de componentes basados ​​en las sensibilidades del aislado infectante, si se conoce, y el historial de tratamiento anterior, si se conoce. Este régimen también debe seguir las pautas de tratamiento de OBR MBR-TB como se describe en el protocolo.
• Si es hombre y participa en una actividad sexual que podría conducir al embarazo de la pareja femenina: Está de acuerdo en usar un método anticonceptivo de barrera (es decir, preservativo masculino) durante las primeras 28 semanas del estudio (es decir, hasta cuatro semanas después de la interrupción de DLM).
• Si es mujer y tiene potencial reproductivo, definido como haber llegado a la menarquia y no haberse sometido a un procedimiento de esterilización documentado (histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía): prueba de embarazo negativa en la selección dentro de los 14 días anteriores a la inscripción.
• Si es mujer, tiene potencial reproductivo (como se define en el protocolo) y participa en actividades sexuales que podrían conducir a un embarazo: acepta evitar el embarazo y usar una de las siguientes formas de control de la natalidad mientras recibe DLM y durante un mes después de suspender DLM : preservativos, diafragma o capuchón cervical, dispositivo intrauterino (DIU), anticoncepción de base hormonal. El método seleccionado debe iniciarse antes de la inscripción.

Criterio de exclusión:

• Alergia conocida a cualquier nitroimidazol o derivados de nitroimidazol
• Uso activo de medicamentos prohibidos enumerados en el protocolo, dentro de los 3 días posteriores a la inscripción

• El participante tiene antecedentes de cualquiera de los siguientes, según lo determine el investigador del sitio o la persona designada según el informe de la madre y los registros médicos disponibles:

  • Una arritmia cardíaca significativa que requiere medicación o antecedentes de enfermedad cardíaca (insuficiencia cardíaca, enfermedad de las arterias coronarias) que aumenta el riesgo de Torsade de Pointes
  • Enfermedad gastrointestinal (GI), metabólica, neuropsiquiátrica, renal o endocrina significativa en la selección que, en opinión del investigador, impediría la participación segura en el ensayo y/o la evaluación de los criterios de valoración primarios
  • Exposición previa a DLM o pretomanid
  • Nota: los participantes pueden haber recibido hasta 14 + 3 días (es decir, hasta 17 días) de DLM antes de la inscripción
• Electrocardiograma (ECG) anormal (incluido QTcF [valor medio del intervalo QT, corregido mediante la corrección de Fredericia, en ECG realizado por triplicado] mayor o igual a 450 ms, bloqueo auriculoventricular o QRS prolongado mayor o igual a 120 ms) en la selección
• Puntuación de Karnofsky inferior al 30 % para participantes mayores o iguales a 16 años de edad o puntuación de juego de Lansky inferior al 30 % para participantes menores de 16 años, en la selección
• Ingesta de alcohol que, en opinión del investigador del estudio, podría interferir potencialmente con la participación en el estudio y/o presentar problemas de seguridad con el uso de DLM
• Lactantes con planes de amamantar, al momento de la inscripción
• Meningitis tuberculosa (TBM) Etapa 2 o 3, o TB osteoarticular en la selección
• Co-inscrito en cualquier otro ensayo que involucre regímenes farmacológicos, en la selección
• Si estuvo expuesto al VIH y tiene menos de 2 años de edad: Amamantar al momento de la inscripción