Avaliando a farmacocinética, a segurança e a tolerabilidade de Delamanid em combinação com regime de base multimedicamentos otimizado (OBR) para tuberculose multirresistente a medicamentos (MDR-TB) em crianças infectadas pelo HIV e não infectadas pelo HIV com MDR-TB

Critério de inclusão:

• O pai (ou responsável legal) está disposto e pode fornecer consentimento informado por escrito para a participação da criança no estudo. Além disso, para crianças cujo consentimento é exigido pelas políticas e procedimentos do conselho de revisão institucional/comitê de ética (IRB/CE), a criança está disposta e é capaz de fornecer consentimento por escrito para sua participação no estudo.
• Idade inferior a 18 anos na inscrição
• Não infectado pelo HIV ou infectado pelo HIV (consulte o protocolo para obter mais informações sobre este critério)
• Se infectado pelo HIV: iniciou o regime padrão de terapia antirretroviral (ART) pelo menos duas semanas antes da inscrição (observação: regimes incluindo efavirenz [EFV], nevirapina [NVP], um inibidor de protease potencializado [PI] ou transferência de fita integrase inibidor [INSTI] são permitidos)

• TB-MDR confirmada ou provável classificada da seguinte forma:

  • TB-MDR confirmada (ou TB monorresistente à rifampicina [RMR-TB], pré-resistente a medicamentos [XDR] ou XDR-TB):

    • TB intratorácica (pulmonar) baseada em radiografia de tórax consistente com TB e/ou qualquer uma das seguintes formas de TB extratorácica:
    • 1) Linfadenite tuberculosa periférica
    • 2) Derrame pleural ou lesões pleurais fibróticas
    • 3) Meningite TB estágio 1
    • 4) TB miliar e abdominal
    • 5) Outras formas não disseminadas de tuberculose (ver também critério de exclusão abaixo)
    • E
    • Confirmação microbiológica de Mycobacterium tuberculosis de qualquer amostra clínica por cultura ou métodos moleculares (incluindo Xpert MTB/RIF)
    • E
    • Resistência a medicamentos demonstrada por métodos genotípicos (moleculares) ou fenotípicos, com qualquer um dos seguintes padrões de resistência:
    • MDR-TB (resistência à rifampicina e à isoniazida)
    • RMR-TB ou onde a resistência adicional à isoniazida (INH) não foi confirmada (isto é, resistência isolada à rifampicina Xpert MTB/RIF)
    • Pré-XDR-TB (MDR-TB mais resistência a uma fluoroquinolona ou a um agente injetável de segunda linha)
    • XDR-TB (MDR-TB mais resistência a uma fluoroquinolona e a um injetável de segunda linha)
    • Nota: RMR-TB, MDR-TB, pré-XDR-TB e XDR-TB são, portanto, referidos coletivamente como "MDR-TB" para fins do protocolo

  • Provável MDR-TB (ou RMR, pré-XDR ou XDR-TB), com inclusão de TB intratorácica e/ou extratorácica conforme listado abaixo:

    • Um diagnóstico presuntivo de TB intratorácica (pulmonar) com base em sintomas ou sinais clínicos bem documentados de TB E radiografia de tórax consistente com TB e/ou qualquer uma das seguintes formas de TB extratorácica:
    • Linfadenite tuberculosa periférica
    • Derrame pleural ou lesões pleurais fibróticas
    • Meningite TB estágio 1
    • TB miliar e abdominal,
    • Outras formas não disseminadas de tuberculose (ver também critério de exclusão abaixo)
    • E
    • Um dos seguintes:
    • Exposição a um caso confirmado de fonte de MDR-TB* (RMR-TB, pré-XDR-TB, XDR-TB)
    • Falha documentada em responder a um regime de primeira linha e onde a adesão foi bem documentada.
    • E
    • A decisão clínica foi tomada para tratar a MDR-TB
    • *Casos fonte confirmados de MDR-TB definidos como casos de TB intratorácica com ou sem TB extratorácica, com confirmação microbiológica de Mycobacterium tuberculosis de qualquer amostra clínica por cultura ou métodos moleculares (incluindo Xpert MTB/RIF) e com resistência a medicamentos demonstrada por métodos genotípicos (moleculares) ou fenotípicos, com qualquer um dos padrões de resistência descritos acima.
• Nível de albumina superior a 2,8 g/dL nos 30 dias anteriores à inscrição
• Potássio maior que 3,4 e menor que 5,6 mmol/L; magnésio superior a 0,59 mmol/L dentro de 30 dias antes da inscrição. Observação: os eletrólitos podem ser repostos e uma nova verificação pode ser realizada para atender aos critérios de elegibilidade.
• Escore Z de IMC maior que -3 para crianças maiores ou iguais a 5 anos de idade; peso para escore Z de comprimento/altura maior que -3 para crianças com menos de 5 anos de idade (usando as últimas pontuações da Organização Mundial da Saúde), na triagem
• Peso maior ou igual a 3 kg, na triagem
• Iniciou um regime de tratamento de base otimizado apropriado (OBR) MDR-TB de acordo com a decisão de tratamento de rotina, pelo menos duas semanas, mas não mais de oito semanas antes da inscrição e, na opinião do investigador do centro, está tolerando bem o regime em inscrição. Nota: Um regime de tratamento OBR MDR-TB adequado é definido como incluindo componentes com base nas sensibilidades do isolado infeccioso, se conhecido, e histórico de tratamento anterior, se conhecido. Este regime também deve seguir as diretrizes de tratamento OBR MBR-TB, conforme descrito no protocolo.
• Se for do sexo masculino e estiver envolvido em atividade sexual que possa levar à gravidez da parceira: Concorda em usar um método contraceptivo de barreira (ou seja, preservativo masculino) durante as primeiras 28 semanas do estudo (ou seja, até quatro semanas após a descontinuação do DLM).
• Se mulher e com potencial reprodutivo, definido como tendo atingido a menarca e não tendo sido submetido a um procedimento de esterilização documentado (histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia): teste de gravidez negativo na triagem dentro de 14 dias antes da inscrição.
• Se for do sexo feminino, com potencial reprodutivo (conforme definido no protocolo) e se envolver em atividade sexual que possa levar à gravidez: concorda em evitar a gravidez e usar uma das seguintes formas de controle de natalidade enquanto estiver recebendo DLM e por um mês após interromper o DLM : preservativos, diafragma ou capuz cervical, dispositivo intra-uterino (DIU), contracepção hormonal. O método selecionado deve ser iniciado antes da inscrição.

Critério de exclusão:

• Alergia conhecida a quaisquer nitroimidazóis ou derivados de nitroimidazóis
• Uso ativo de medicamentos proibidos listados no protocolo, até 3 dias após a inscrição

• O participante tem um histórico de qualquer um dos seguintes, conforme determinado pelo investigador do centro ou pessoa designada com base no relatório materno e nos registros médicos disponíveis:

  • Uma arritmia cardíaca significativa que requer medicação ou um histórico de doença cardíaca (insuficiência cardíaca, doença arterial coronariana) que aumenta o risco de Torsade de Pointes
  • Doença gastrointestinal (GI), metabólica, neuropsiquiátrica, renal ou endócrina significativa na triagem que, na opinião do investigador, impediria a participação segura no estudo e/ou avaliação dos desfechos primários
  • DLM anterior ou exposição a pretomanida
  • Nota: Os participantes podem ter recebido até 14 + 3 dias (ou seja, até 17 dias) de DLM antes da inscrição
• Eletrocardiograma (ECG) anormal (incluindo QTcF [valor médio do intervalo QT, corrigido usando correção de Fredericia, no ECG realizado em triplicata] maior ou igual a 450 ms, bloqueio atrioventricular ou QRS prolongado maior ou igual a 120 ms) na triagem
• Pontuação de Karnofsky inferior a 30% para participantes com idade igual ou superior a 16 anos ou pontuação de jogo de Lansky inferior a 30% para participantes com idade inferior a 16 anos, na triagem
• Ingestão de álcool que, na opinião do investigador do estudo, poderia potencialmente interferir na participação no estudo e/ou apresentar questões de segurança com o uso de DLM
• Lactantes com planos de amamentar, na matrícula
• Meningite tuberculosa (TBM) Estágio 2 ou 3, ou TB osteoarticular na triagem
• Co-inscrito em qualquer outro estudo envolvendo regimes farmacológicos, na triagem
• Se exposto ao HIV e com menos de 2 anos de idade: Amamentação no momento da inscrição