Ocena farmakokinetyki, bezpieczeństwa i tolerancji delamanidu w połączeniu ze zoptymalizowanym wielolekowym schematem podstawowym (OBR) w gruźlicy wielolekoopornej (MDR-TB) u dzieci zakażonych i niezakażonych HIV z MDR-TB

Kryteria przyjęcia:

• Rodzic (lub opiekun prawny) wyraża chęć i jest w stanie wyrazić pisemną świadomą zgodę na udział dziecka w badaniu. Dodatkowo, w przypadku dzieci, których zgoda jest wymagana zgodnie z polityką i procedurami instytucjonalnej komisji rewizyjnej/komitetu ds.
• Wiek poniżej 18 lat w momencie rejestracji
• Nie zakażony wirusem HIV lub zakażony wirusem HIV (więcej informacji na temat tego kryterium znajduje się w protokole)
• W przypadku zakażenia wirusem HIV: rozpoczęto standardową terapię przeciwretrowirusową (ART) co najmniej dwa tygodnie przed włączeniem (uwaga: schematy obejmujące efawirenz [EFV], newirapinę [NVP], wzmocniony inhibitor proteazy [PI] lub transfer nici integrazy) inhibitor [INSTI] są dozwolone)

• Potwierdzona lub prawdopodobna MDR-TB sklasyfikowana w następujący sposób:

  • Potwierdzona gruźlica MDR (lub gruźlica jednooporna na ryfampicynę [RMR-TB], wstępnie oporna na leki [XDR] lub XDR-TB):

    • Gruźlica wewnątrz klatki piersiowej (płuc) na podstawie zdjęcia RTG klatki piersiowej zgodnego z gruźlicą i/lub którąkolwiek z następujących postaci gruźlicy pozaklatkowej:
    • 1) Gruźlicze zapalenie węzłów chłonnych obwodowych
    • 2) Wysięk opłucnowy lub włókniste zmiany opłucnowe
    • 3) Gruźlicze zapalenie opon mózgowych stopnia 1
    • 4) Gruźlica prosówkowa i brzuszna
    • 5) Inne nierozsiane postaci gruźlicy (patrz również kryterium wykluczenia poniżej)
    • ORAZ
    • Potwierdzenie mikrobiologiczne Mycobacterium tuberculosis z dowolnej próbki klinicznej metodami hodowlanymi lub molekularnymi (w tym Xpert MTB/RIF)
    • ORAZ
    • Lekooporność wykazana metodami genotypowymi (molekularnymi) lub fenotypowymi, z dowolnym z następujących wzorców oporności:
    • MDR-TB (oporność zarówno na ryfampicynę, jak i izoniazyd)
    • RMR-TB lub gdy nie potwierdzono dodatkowej oporności na izoniazyd (INH) (tj. izolowana oporność Xpert MTB/RIF na ryfampicynę)
    • Pre-XDR-TB (MDR-TB plus oporność na fluorochinolony lub środek do wstrzykiwań drugiego rzutu)
    • XDR-TB (MDR-TB plus oporność zarówno na fluorochinolony, jak i na iniekcje drugiego rzutu)
    • Uwaga: RMR-TB, MDR-TB, pre-XDR-TB i XDR-TB są zatem łącznie określane jako „MDR-TB” dla celów protokołu

  • Prawdopodobna gruźlica MDR (lub RMR, pre-XDR lub XDR-TB), z włączeniem gruźlicy wewnątrz klatki piersiowej i/lub zewnątrz klatki piersiowej, jak podano poniżej:

    • Wstępne rozpoznanie gruźlicy wewnątrz klatki piersiowej (płuc) na podstawie dobrze udokumentowanych objawów klinicznych gruźlicy ORAZ zdjęcia rentgenowskiego klatki piersiowej zgodnego z gruźlicą i/lub którąkolwiek z następujących postaci gruźlicy pozaklatkowej:
    • Gruźlicze zapalenie węzłów chłonnych obwodowych
    • Wysięk opłucnowy lub włókniste zmiany opłucnowe
    • Gruźlicze zapalenie opon mózgowych stopnia 1
    • Gruźlica prosówkowa i brzuszna,
    • Inne nierozsiane postacie gruźlicy (patrz również kryterium wykluczenia poniżej)
    • ORAZ
    • Jeden z następujących:
    • Narażenie na potwierdzony przypadek źródłowy MDR-TB* (RMR-TB, pre-XDR-TB, XDR-TB)
    • Udokumentowany brak odpowiedzi na schemat pierwszego rzutu i gdzie przestrzeganie było dobrze udokumentowane.
    • ORAZ
    • Podjęto decyzję kliniczną o leczeniu MDR-TB
    • * Potwierdzone przypadki źródłowe gruźlicy MDR zdefiniowane jako przypadek z gruźlicą wewnątrz klatki piersiowej z gruźlicą poza klatką piersiową lub bez gruźlicy, z mikrobiologicznym potwierdzeniem Mycobacterium tuberculosis z dowolnej próbki klinicznej za pomocą hodowli lub metod molekularnych (w tym Xpert MTB/RIF) oraz z wykazaną lekoopornością metodami genotypowymi (molekularnymi) lub fenotypowymi, z dowolnym wzorcem oporności opisanym powyżej.
• Poziom albumin większy niż 2,8 g/dl w ciągu 30 dni przed włączeniem
• Potas większy niż 3,4 i mniejszy niż 5,6 mmol/L; magnezu powyżej 0,59 mmol/l w ciągu 30 dni przed włączeniem. Uwaga: Można uzupełnić elektrolity i przeprowadzić ponowną kontrolę w celu spełnienia kryteriów kwalifikacji.
• wskaźnik Z-score BMI większy niż -3 dla dzieci w wieku co najmniej 5 lat; waga dla długości/wzrostu Z-score większy niż -3 dla dzieci w wieku poniżej 5 lat (na podstawie najnowszych wyników Światowej Organizacji Zdrowia), podczas badania przesiewowego
• Waga większa lub równa 3 kg podczas badania przesiewowego
• Rozpoczął odpowiedni zoptymalizowany schemat podstawowy (OBR) schemat leczenia MDR-TB zgodnie z rutynową decyzją dotyczącą leczenia, co najmniej dwa tygodnie, ale nie więcej niż osiem tygodni przed włączeniem do badania, i w opinii badacza ośrodka dobrze toleruje schemat w zapisy. Uwaga: Odpowiedni schemat leczenia OBR MDR-TB definiuje się jako obejmujący składniki w oparciu o wrażliwość infekującego izolatu, jeśli jest znana, oraz historię leczenia, jeśli jest znana. Ten schemat powinien również być zgodny z wytycznymi leczenia OBR MBR-TB, jak opisano w protokole.
• Jeśli jest mężczyzną i podejmuje aktywność seksualną, która może prowadzić do ciąży partnerki: Zgadza się na stosowanie mechanicznej metody antykoncepcji (tj. męskiej prezerwatywy) przez pierwsze 28 tygodni badania (tj. do czterech tygodni po odstawieniu DLM).
• Kobiety w wieku rozrodczym, zdefiniowane jako mające pierwszą miesiączkę i nie poddane udokumentowanej procedurze sterylizacji (histerektomia, obustronne wycięcie jajników lub salpingektomia): Ujemny wynik testu ciążowego podczas badania przesiewowego w ciągu 14 dni przed włączeniem.
• Jeśli kobieta ma potencjał rozrodczy (zgodnie z definicją w protokole) i angażuje się w aktywność seksualną, która może prowadzić do ciąży: Zgadza się unikać ciąży i stosować jedną z następujących form kontroli urodzeń podczas otrzymywania DLM i przez jeden miesiąc po zakończeniu DLM : prezerwatywy, diafragma lub kapturek naszyjkowy, wkładka wewnątrzmaciczna (IUD), antykoncepcja hormonalna. Wybraną metodę należy zainicjować przed rejestracją.

Kryteria wyłączenia:

• Znana alergia na jakiekolwiek nitroimidazole lub pochodne nitroimidazolu
• Aktywne stosowanie zabronionych leków wymienionych w protokole, w ciągu 3 dni od zapisania

• Uczestnik ma historię któregokolwiek z poniższych, jak ustalił badacz ośrodka lub osoba wyznaczona na podstawie raportu matki i dostępnej dokumentacji medycznej:

  • Znacząca arytmia serca wymagająca leczenia lub choroba serca w wywiadzie (niewydolność serca, choroba wieńcowa), która zwiększa ryzyko wystąpienia Torsade de Pointes
  • Istotna choroba przewodu pokarmowego (GI), metaboliczna, neuropsychiatryczna, nerek lub endokrynologiczna podczas badania przesiewowego, która w opinii badacza wykluczałaby bezpieczny udział w badaniu i/lub ocenie pierwszorzędowych punktów końcowych
  • Poprzednia ekspozycja na DLM lub pretomanid
  • Uwaga: Uczestnicy mogą otrzymać do 14 + 3 dni (tj. do 17 dni) DLM przed rejestracją
• Nieprawidłowy elektrokardiogram (EKG) (w tym QTcF [średnia wartość odstępu QT, skorygowana za pomocą korekty Fredericia, w EKG wykonanym w trzech powtórzeniach] większy lub równy 450 ms, blok przedsionkowo-komorowy lub wydłużony zespół QRS większy lub równy 120 ms) podczas badania przesiewowego
• Wynik Karnofsky'ego poniżej 30% dla uczestników w wieku co najmniej 16 lat lub wynik Lansky'ego poniżej 30% dla uczestników w wieku poniżej 16 lat podczas pokazu
• Spożycie alkoholu, które w opinii badacza mogłoby potencjalnie zakłócać udział w badaniu i/lub stwarzać zagrożenie bezpieczeństwa podczas korzystania z DLM
• Karmienie piersią z planami karmienia piersią, w momencie rejestracji
• Gruźlicze zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (TBM) stopnia 2 lub 3 lub gruźlica kostno-stawowa podczas badania przesiewowego
• Współzarejestrowani w jakimkolwiek innym badaniu obejmującym schematy farmakologiczne podczas badania przesiewowego
• W przypadku kontaktu z wirusem HIV w wieku poniżej 2 lat: Karmienie piersią w momencie rejestracji