Bewertung der Pharmakokinetik, Sicherheit und Verträglichkeit von Delamanid in Kombination mit einem optimierten Multidrug Background Regimen (OBR) für multidrug-resistente Tuberkulose (MDR-TB) bei HIV-infizierten und HIV-nicht infizierten Kindern mit MDR-TB

Einschlusskriterien:

• Ein Elternteil (oder Erziehungsberechtigter) ist bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studienteilnahme des Kindes abzugeben. Darüber hinaus ist das Kind für Kinder, deren Zustimmung gemäß den Richtlinien und Verfahren des institutionellen Prüfungsausschusses/Ethikausschusses (IRB/EC) erforderlich ist, bereit und in der Lage, eine schriftliche Zustimmung zu seiner Studienteilnahme zu geben.
• Alter unter 18 Jahren bei der Einschreibung
• HIV-nicht infiziert oder HIV-infiziert (weitere Informationen zu diesem Kriterium finden Sie im Protokoll)
• Bei HIV-Infektion: Beginn der antiretroviralen Standardtherapie (ART) mindestens zwei Wochen vor der Aufnahme (Hinweis: Therapien mit Efavirenz [EFV], Nevirapin [NVP], einem geboosterten Proteaseinhibitor [PI] oder Integrase-Strangtransfer). Inhibitor [INSTI] sind erlaubt)

• Bestätigte oder wahrscheinliche MDR-TB wie folgt klassifiziert:

  • Bestätigte MDR-TB (oder Rifampicin-monoresistente TB [RMR-TB], präextensiv medikamentenresistente [XDR] oder XDR-TB):

    • Intrathorakale (pulmonale) TB, basierend auf einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs, die mit TB übereinstimmt, und/oder einer der folgenden Formen von extrathorakaler TB:
    • 1) Periphere TB-Lymphadenitis
    • 2) Pleuraerguss oder fibrotische Pleuraläsionen
    • 3) TB-Meningitis im Stadium 1
    • 4) Miliäre und abdominale TB
    • 5) Andere nicht disseminierte Formen der TB-Erkrankung (siehe auch Ausschlusskriterium unten)
    • UND
    • Mikrobiologische Bestätigung von Mycobacterium tuberculosis aus jeder klinischen Probe, entweder durch Kultur oder molekulare Methoden (einschließlich Xpert MTB/RIF)
    • UND
    • Arzneimittelresistenz nachgewiesen durch genotypische (molekulare) oder phänotypische Methoden mit einem der folgenden Resistenzmuster:
    • MDR-TB (Resistenz gegen Rifampicin und Isoniazid)
    • RMR-TB oder wenn keine zusätzliche Isoniazid (INH)-Resistenz bestätigt wurde (d. h. isolierte Xpert MTB/RIF Rifampicin-Resistenz)
    • Prä-XDR-TB (MDR-TB plus Resistenz gegen entweder ein Fluorchinolon oder ein injizierbares Mittel der zweiten Wahl)
    • XDR-TB (MDR-TB plus Resistenz sowohl gegen ein Fluorchinolon als auch gegen ein Injektionsmittel der zweiten Wahl)
    • Hinweis: RMR-TB, MDR-TB, Pre-XDR-TB und XDR-TB werden daher für die Zwecke des Protokolls gemeinsam als „MDR-TB“ bezeichnet

  • Wahrscheinliche MDR-TB (oder RMR, Prä-XDR oder XDR-TB), einschließlich intrathorakaler und/oder extrathorakaler TB, wie unten aufgeführt:

    • Eine mutmaßliche Diagnose einer intrathorakalen (pulmonalen) TB basierend auf gut dokumentierten klinischen Symptomen oder Anzeichen von TB UND einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs, die mit TB übereinstimmen, und/oder einer der folgenden Formen von extrathorakaler TB:
    • Periphere TB-Lymphadenitis
    • Pleuraerguss oder fibrotische Pleuraläsionen
    • Stadium 1 TB-Meningitis
    • Miliäre und abdominale TB,
    • Andere nicht disseminierte Formen der TB-Erkrankung (siehe auch Ausschlusskriterium unten)
    • UND
    • Einer der folgenden:
    • Exposition gegenüber einem bestätigten MDR-TB-Quellenfall* (RMR-TB, Prä-XDR-TB, XDR-TB)
    • Dokumentiertes Ausbleiben des Ansprechens auf ein Erstlinienregime und wo die Einhaltung gut dokumentiert war.
    • UND
    • Es wurde die klinische Entscheidung getroffen, MDR-TB zu behandeln
    • * Bestätigte MDR-TB-Quellenfälle, definiert als Fälle mit intrathorakaler TB mit oder ohne extrathorakaler TB, mit mikrobiologischer Bestätigung von Mycobacterium tuberculosis aus jeder klinischen Probe, entweder durch Kultur oder molekulare Methoden (einschließlich Xpert MTB/RIF), und mit nachgewiesener Arzneimittelresistenz durch genotypische (molekulare) oder phänotypische Methoden, mit einem der oben beschriebenen Resistenzmuster.
• Albuminspiegel größer als 2,8 g/dL innerhalb von 30 Tagen vor der Registrierung
• Kalium größer als 3,4 und kleiner als 5,6 mmol/L; Magnesium größer als 0,59 mmol/l innerhalb von 30 Tagen vor der Einschreibung. Hinweis: Elektrolyte können nachgefüllt und eine erneute Prüfung durchgeführt werden, um die Zulassungskriterien zu erfüllen.
• BMI Z-Score größer als -3 für Kinder ab 5 Jahren; Gewicht für Länge/Höhe Z-Score größer als -3 für Kinder unter 5 Jahren (unter Verwendung der neuesten Werte der Weltgesundheitsorganisation) beim Screening
• Gewicht größer oder gleich 3 kg beim Screening
• Hat ein geeignetes optimiertes Hintergrundregime (OBR) MDR-TB-Behandlungsschema gemäß der routinemäßigen Behandlungsentscheidung mindestens zwei Wochen, aber nicht mehr als acht Wochen vor der Registrierung eingeleitet und toleriert das Regime nach Meinung des Prüfarztes gut bei Einschreibung. Hinweis: Ein angemessenes OBR-MDR-TB-Behandlungsschema ist so definiert, dass es Komponenten enthält, die auf der Empfindlichkeit des infizierenden Isolats, falls bekannt, und der Vorgeschichte der Behandlung, falls bekannt, basieren. Dieses Schema sollte auch den OBR MBR-TB-Behandlungsrichtlinien entsprechen, wie im Protokoll beschrieben.
• Wenn männlich und an sexuellen Aktivitäten beteiligt, die zu einer Schwangerschaft der Partnerin führen könnten: Stimmt zu, eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anzuwenden (d. h. Kondom für Männer) während der ersten 28 Wochen der Studie (d. h. bis vier Wochen nach Absetzen von DLM).
• Wenn weiblich und gebärfähig, definiert als Menarche erreicht und sich keinem dokumentierten Sterilisationsverfahren (Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder Salpingektomie) unterzogen: Negativer Schwangerschaftstest beim Screening innerhalb von 14 Tagen vor der Einschreibung.
• Wenn weiblich, gebärfähig (wie im Protokoll definiert) und sexuelle Aktivitäten ausüben, die zu einer Schwangerschaft führen könnten: Stimmt zu, eine Schwangerschaft zu vermeiden und eine der folgenden Formen der Empfängnisverhütung anzuwenden, während sie DLM erhalten und für einen Monat nach Beendigung von DLM : Kondome, Diaphragma oder Portiokappe, Intrauterinpessar (IUP), hormonelle Verhütung. Die ausgewählte Methode muss vor der Registrierung eingeleitet werden.

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Allergie gegen Nitroimidazole oder Nitroimidazolderivate
• Aktive Einnahme von verbotenen Medikamenten, die im Protokoll aufgeführt sind, innerhalb von 3 Tagen nach der Registrierung

• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte mit einem der folgenden Fälle, wie vom Prüfer vor Ort oder einem Beauftragten basierend auf dem Bericht der Mutter und den verfügbaren Krankenakten festgestellt:

  • Eine signifikante Herzrhythmusstörung, die Medikamente erfordert, oder eine Herzerkrankung in der Vorgeschichte (Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit), die das Risiko für Torsade de Pointes erhöht
  • Signifikante gastrointestinale (GI), metabolische, neuropsychiatrische, Nieren- oder endokrine Erkrankung beim Screening, die nach Ansicht des Prüfarztes eine sichere Teilnahme an der Studie und/oder die Bewertung der primären Endpunkte ausschließen würde
  • Frühere DLM- oder Prätomanid-Exposition
  • Hinweis: Teilnehmer können vor der Einschreibung bis zu 14 + 3 Tage (d. h. bis zu 17 Tage) DLM erhalten haben
• Abnormales Elektrokardiogramm (EKG) (einschließlich QTcF [Mittelwert des QT-Intervalls, korrigiert mit Fredericia-Korrektur, auf dreifach durchgeführtem EKG] größer oder gleich 450 ms, atrioventrikulärer Block oder verlängertes QRS größer oder gleich 120 ms) beim Screening
• Karnofsky-Score weniger als 30 % für Teilnehmer über oder gleich 16 Jahren oder Lansky Play-Score weniger als 30 % für Teilnehmer unter 16 Jahren beim Screening
• Alkoholkonsum, der nach Meinung des Prüfarztes die Studienteilnahme beeinträchtigen und/oder Sicherheitsbedenken bei der Verwendung von DLM hervorrufen könnte
• Stillende mit Plänen zum Stillen, bei der Einschreibung
• Tuberkulöse Meningitis (TBM) Stadium 2 oder 3 oder osteoartikuläre TB beim Screening
• Co-registriert in einer anderen Studie mit pharmakologischen Therapien beim Screening
• Bei HIV-Exposition und unter 2 Jahren: Stillen bei Einschreibung