Палбоциклиб после CDK и эндокринной терапии (PACE)

Критерии включения:

• Участники должны иметь гистологически подтвержденный положительный гормональный рецептор (HR +) HER2-отрицательный метастатический или локально рецидивирующий нерезектабельный инвазивный рак молочной железы. Измерения ER, PR и HER2 должны выполняться в соответствии с институциональными рекомендациями в условиях, одобренных CLIA. Пороговые значения для положительного/отрицательного окрашивания должны соответствовать действующим рекомендациям ASCO/CAP (Американского общества клинической онкологии/Колледжа американских патологов).
• Право на участие имеют мужчины, а также женщины в пре- и постменопаузе. Женщинам в пременопаузе или участникам мужского пола требуется постоянный ежемесячный прием агониста ГНРГ в течение как минимум 4 недель до включения в исследование.

• Участники должны иметь рентгенологические или объективные доказательства прогрессирования при лечении эндокринными препаратами и ингибиторами CDK 4/6 в условиях метастазирования и/или рецидива/прогрессирования во время или в течение 12 месяцев после завершения лечения эндокринными препаратами и ингибиторами CDK4/6 в адъювантных условиях. .

  • Участники должны были ранее подвергаться терапии ингибиторами CDK4/6 в сочетании с эндокринной терапией. Разрешено воздействие любого предшествующего ингибитора CDK4/6 (включая палбоциклиб, абемациклиб и рибоциклиб). Пациентам может быть назначена линия эндокринной терапии после комбинированного воздействия эндокринной системы и ингибитора CDK4/6.
  • Участники должны были получать предыдущую эндокринную терапию и терапию CDK4/6 в условиях метастазирования без прогрессирования в течение как минимум 6 месяцев до включения в исследование.
  • Не обязательно иметь схему, содержащую ингибитор CDK 4/6, в качестве самого последнего лечения.
• У участников может быть 0-1 предшествующая линия цитотоксической химиотерапии в условиях метастазирования.
• Предшествующая эндокринная терапия при наличии метастазов может включать любой ингибитор ароматазы (ИИ) или тамоксифен, но не может включать предшествующий фулвестрант. При метастазах допускается проведение 1-2 предшествующих линий эндокринной терапии.
• Участники могли пройти лучевую терапию в паллиативных целях, но не должны испытывать токсичности > 1 степени, связанной с лечением, и должны пройти курс лечения > 14 дней до регистрации.
• Возраст ≥18 лет. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при использовании исследуемых агентов у участников в возрасте до 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Состояние производительности ECOG 0-1 (см. Приложение A).
• Участники должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

• Абсолютное количество нейтрофилов > 1500/мкл

  • Тромбоциты > 100 000/мкл
  • Гемоглобин > 9 г/дл
  • Общий билирубин < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (участники с подтвержденной болезнью Жильбера могут иметь общий билирубин до 1,5 X ULN)
  • АСТ (SGOT)/АЛТ (SGPT) < 2,5 x ВГН учреждения или ≤ 5 x ВГН для субъектов с документально подтвержденным метастатическим заболеванием печени.
  • Креатинин < ВГН учреждения или клиренс креатинина > 60 мл/мин/1,73 m2 для субъектов с уровнем креатинина выше институциональной ВГН.
  • Базовый QTc < 480 мс
• Влияние палбоциклиба и авелумаба на развивающийся плод человека неизвестно. Если по какой-либо причине женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу. Женщины детородного возраста, женщины, достигшие постменопаузы в результате применения агонистов ГНРГ, и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции в течение всего периода лечения по протоколу и в течение как минимум 60 дней после приема последней дозы исследуемого препарата, если существует риск контрацепции.
• Адекватная контрацепция определяется как одна высокоэффективная негормональная форма контрацепции или две эффективные формы негормональной контрацепции, применяемые участником и/или партнером.
• Высокоэффективная негормональная контрацепция
• Методы контроля над рождаемостью, которые приводят к низкой частоте неудач (т.е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании, считаются высокоэффективными формами контрацепции.

• Допустимы следующие негормональные методы контрацепции:

  • Истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника. [Периодическое воздержание (например, календарь, овуляция, симптотермальные постовуляционные методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции].
  • Мужская стерилизация (с соответствующим поствазэктомическим документированием отсутствия сперматозоидов в эякуляте). Для женщин-участников партнер-мужчина, подвергшийся вазэктомии, должен быть единственным партнером.

ИЛИ

-Эффективная негормональная контрацепция

В качестве альтернативы можно использовать две из следующих эффективных форм контрацепции:

• Установка негормональной внутриматочной спирали (ВМС) или внутриматочной системы (ВМС). Следует учитывать тип используемого устройства, поскольку для определенных типов указана более высокая частота отказов, например, для стальной или медной проволоки.
• Презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием.
• Окклюзионный колпачок (диафрагмальный или цервикальный/сводчатый колпачок) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием.
• Использование барьерных контрацептивов всегда должно дополняться применением спермицидов. Следует отметить следующее:
• Частота неудач указывает на то, что при использовании диафрагмы и презерватива по отдельности они не являются высокоэффективными формами контрацепции. Таким образом, использование дополнительных спермицидов обеспечивает дополнительную теоретическую контрацептивную защиту.
• Однако одни только спермициды неэффективны для предотвращения беременности, когда весь эякулят выливается. Следовательно, спермициды не являются барьерным методом контрацепции и не должны использоваться отдельно.

Следует отметить, что требуются две формы эффективной контрацепции. Приемлем метод двойного барьера, который определяется как использование презерватива и окклюзионного колпачка (диафрагмы или цервикального/сводчатого колпачка) со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием.

• Женщины в пременопаузе должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче. Тестирование на беременность не требуется проводить у женщин-участников, которые:

  • Возраст > 60 лет; или
  • Возраст < 60 лет с интактной маткой и аменореей в течение 12 или более месяцев подряд И уровнем эстрогена (эстрадиола) в пределах постменопаузального диапазона; или
  • Состояние после двусторонней овариэктомии, тотальной гистерэктомии или двусторонней перевязки маточных труб.
• Участник должен быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли эндокринную, химиотерапию и/или биологическую терапию в течение 14 дней до включения в исследование, или те, кто не оправился от какой-либо предшествующей токсичности, связанной с лечением (должны восстановиться не более чем до 1 степени). Алопеция, сенсорная невропатия Степень ≤ 2 или другой уровень токсичности ≤ 2, не представляющий риска для безопасности на основании суждения исследователя).
• Участники, которые получают одновременную терапию с другими исследуемыми агентами.
• Быстро прогрессирующее, симптоматическое, висцеральное распространение заболевания, подвергающее участника риску опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе.
• Участники с активными метастазами в головной мозг. Допускаются стабильные пролеченные метастазы в головной мозг (включая участников, у которых подтверждена рентгенологическая стабильность по крайней мере через 4 недели после лучевой терапии, и им не требуются системные стероиды для купирования симптомов метастатических поражений ЦНС).
• Участники, которые прекратили прием палбоциклиба из-за токсичности или нуждались в более чем одной дозе или уменьшении графика из-за токсичности от предшествующей терапии палбоциклибом. Если участнику потребовалось однократное снижение дозы во время предшествующей терапии палбоциклибом, и он хорошо ее переносил, например, перед дозировкой 100 мг qd в течение 3 недель с перерывом в 1 неделю, эта доза может быть выбрана для данного исследования.
• Аллергические реакции на палбоциклиб в анамнезе или связанные с соединениями, химический или биологический состав которых аналогичен палбоциклибу.
• Известная предшествующая тяжелая гиперчувствительность к исследуемому продукту или любому компоненту в его составе, включая известные тяжелые реакции гиперчувствительности к моноклональным антителам (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
• Участники, получающие какие-либо лекарства или вещества, которые являются сильными ингибиторами или индукторами изоферментов CYP3A, не допускаются. Списки, включающие лекарства и вещества, известные или способные взаимодействовать с изоферментами CYP3A, представлены в Приложении B, а также в Разделе 5.4. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемому списку, такому как http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; медицинские справочные тексты, такие как настольный справочник врачей, также могут содержать эту информацию. В рамках процедур регистрации/информированного согласия участнику будет предоставлена ​​консультация о риске взаимодействия с другими агентами, а также о том, что делать, если необходимо назначить новые лекарства или если участник рассматривает возможность приема нового лекарства, отпускаемого без рецепта, или растительный продукт.
• Использование в настоящее время препаратов, перечисленных в Приложении C, которые, как известно, удлиняют интервал QT (см. Приложение C)
• Предыдущая трансплантация органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток
• Текущее использование иммунодепрессантов, за исключением следующего: a. интраназальные, ингаляционные, местные стероиды или местная инъекция стероидов (например, внутрисуставная инъекция); б. Системные кортикостероиды в физиологических дозах ≤ 10 мг/сут преднизона или эквивалента; в. Стероиды в качестве премедикации при реакциях гиперчувствительности (например, премедикация при компьютерной томографии).
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, но не ограничиваясь: текущую или активную инфекцию, требующую системной терапии, клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание, в том числе: инсульт/инсульт (< 6 месяцев до включения), инфаркт миокарда (< 6 месяцев до включения), нестабильность стенокардия, застойная сердечная недостаточность (≥ класса II по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) или серьезная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения, неконтролируемый сахарный диабет или психические заболевания/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования. Способность соответствовать требованиям исследования должна оцениваться каждым исследователем во время скрининга для участия в исследовании.
• Активное аутоиммунное заболевание, которое может ухудшиться при приеме иммуностимулирующего средства. Участники с диабетом типа I, витилиго, псориазом или заболеваниями гипо- или гипертиреоза, не требующими иммуносупрессивного лечения, имеют право на участие.
• Известный положительный результат тестирования на ВИЧ или известный синдром приобретенного иммунодефицита или необходимость получения комбинированной антиретровирусной терапии от ВИЧ
• Иммуноопосредованные состояния в анамнезе, включая колит, воспалительное заболевание кишечника, требующее стероидной или иммуносупрессивной терапии, пневмонит или легочный фиброз.
• Инфицирование вирусом гепатита B (HBV) или вирусом гепатита C (HCV) при скрининге (положительный результат поверхностного антигена HBV или РНК HCV, если скрининговый тест на антитела к HCV положительный)
• Живая вакцинация в течение 4 недель после введения первой дозы авелумаба
• Беременные женщины исключены из этого исследования, поскольку влияние палбоциклиба и авелумаба на развивающийся плод неизвестно. Грудное вскармливание следует прекратить до включения в исследование.
• Лица с историей другого злокачественного новообразования не имеют права, за исключением следующих обстоятельств. Лица с историей других злокачественных новообразований имеют право на участие, если они были здоровы в течение как минимум 3 лет и, по мнению исследователя, имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования. Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: протоковая карцинома молочной железы in situ, рак шейки матки in situ и базально-клеточная или плоскоклеточная карцинома кожи.