Palbociclib après CDK et thérapie endocrinienne (PACE)

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir un cancer du sein invasif non résécable métastatique ou localement récurrent confirmé histologiquement positif pour les récepteurs hormonaux (RH +) HER2 négatif. Les mesures ER, PR et HER2 doivent être effectuées conformément aux directives institutionnelles, dans un cadre approuvé par la CLIA. Les valeurs seuils pour la coloration positive/négative doivent être conformes aux directives actuelles de l'ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists).
• Les hommes et les femmes pré et postménopausées sont éligibles. Un agoniste mensuel continu de la GNRH est requis chez les femmes pré-ménopausées ou les participants masculins pendant au moins 4 semaines avant l'entrée à l'étude.

• Les participants doivent avoir des preuves radiologiques ou objectives de progression sur un régime endocrinien et inhibiteur CDK 4/6 dans le cadre métastatique, et/ou rechute/progression pendant ou dans les 12 mois suivant l'achèvement d'un régime endocrinien et inhibiteur CDK4/6 dans le cadre adjuvant .

  • Les participants doivent avoir été préalablement exposés à un traitement par inhibiteur de CDK4/6 en association avec une hormonothérapie. L'exposition à tout inhibiteur antérieur de CDK4/6 (y compris le palbociclib, l'abémaciclib et le ribociclib) est autorisée. Les patients peuvent avoir une ligne de thérapie endocrinienne après exposition à une combinaison endocrinienne et inhibiteur de CDK4/6.
  • Les participants doivent être restés sous thérapie endocrinienne et CDK4/6 antérieure dans le cadre métastatique sans progression pendant au moins 6 mois avant l'entrée à l'étude.
  • Il n'est pas obligatoire d'avoir un traitement contenant un inhibiteur de CDK 4/6 comme traitement le plus récent.
• Les participants peuvent avoir 0 à 1 lignes antérieures de chimiothérapie cytotoxique dans le cadre métastatique.
• L'hormonothérapie antérieure dans le cadre métastatique peut inclure tout inhibiteur de l'aromatase (IA) ou le tamoxifène, mais peut ne pas inclure de fulvestrant antérieur. Dans le cadre métastatique, 1 à 2 lignes antérieures d'hormonothérapie sont autorisées.
• Les participants peuvent avoir reçu une radiothérapie à des fins palliatives, mais ne doivent pas présenter de toxicités liées au traitement > grade 1, et doivent avoir terminé le traitement > 14 jours avant l'inscription.
• Âge ≥18 ans. Étant donné qu'aucune donnée sur la posologie ou les événements indésirables n'est actuellement disponible sur l'utilisation des agents de l'étude chez les participants de moins de 18 ans, les enfants sont exclus de cette étude.
• Statut de performance ECOG 0-1 (voir Annexe A).
• Les participants doivent avoir une fonction normale des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

• Nombre absolu de neutrophiles > 1 500/µL

  • Plaquettes > 100 000/µL
  • Hémoglobine > 9g/dL
  • Bilirubine totale < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) institutionnelle (les participants atteints de la maladie de Gilbert documentée ont droit à une bilirubine totale jusqu'à 1,5 x la LSN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x LSN institutionnelle, ou ≤ 5 x LSN pour les sujets présentant une maladie métastatique documentée au foie.
  • Créatinine < LSN institutionnelle ou clairance de la créatinine > 60 mL/min/1,73 m2 pour les sujets dont les taux de créatinine sont supérieurs à la LSN institutionnelle.
  • QTc de base < 480 ms
• Les effets du palbociclib et de l'avélumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Si, pour une raison quelconque, une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte pendant sa participation à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant. Les femmes en âge de procréer, les femmes ménopausées grâce à l'utilisation d'agonistes de la GNRH et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant la durée du protocole de traitement et pendant au moins 60 jours après la dernière dose du médicament à l'étude si le risque de contraception existe.
• Une contraception adéquate est définie comme une forme de contraception non hormonale hautement efficace ou deux formes efficaces de contraception non hormonale par le participant et/ou son partenaire.
• Contraception non hormonale très efficace
• Les méthodes de contraception qui entraînent un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elles sont utilisées régulièrement et correctement sont considérées comme des formes de contraception hautement efficaces.

• Les méthodes de contraception non hormonales suivantes sont acceptables :

  • Vraie abstinence lorsqu'elle est conforme au style de vie préféré et habituel du participant. [L'abstinence périodique (par exemple, le calendrier, l'ovulation, les méthodes post-ovulation symptothermiques) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables].
  • Stérilisation masculine (avec documentation post-vasectomie appropriée de l'absence de spermatozoïdes dans l'éjaculat). Pour les participantes, le partenaire masculin vasectomisé doit être le seul partenaire.

OU ALORS

-Contraception non hormonale efficace

Alternativement, deux des formes de contraception efficaces suivantes peuvent être utilisées à la place :

• Placement d'un dispositif intra-utérin (DIU) ou d'un système intra-utérin (DIU) non hormonal. Il convient de tenir compte du type d'appareil utilisé, car des taux de défaillance plus élevés sont indiqués pour certains types, par exemple, les fils d'acier ou de cuivre.
• Préservatif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide.
• Capuchon occlusif (diaphragme ou capes cervicales/de voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide.
• L'utilisation de contraceptifs barrières doit toujours être complétée par l'utilisation de spermicides. Il convient de noter ce qui suit :
• Les taux d'échec indiquent que, lorsqu'ils sont utilisés seuls, le diaphragme et le préservatif ne sont pas des formes de contraception très efficaces. Par conséquent, l'utilisation de spermicides supplémentaires confère une protection contraceptive théorique supplémentaire.
• Cependant, les spermicides seuls sont inefficaces pour prévenir la grossesse lorsque tout l'éjaculat est renversé. Par conséquent, les spermicides ne constituent pas une méthode contraceptive de barrière et ne doivent pas être utilisés seuls.

Il convient de noter que deux formes de contraception efficaces sont nécessaires. Une méthode à double barrière est acceptable, définie comme un préservatif et une cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale/voûte) avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide.

• Les femmes préménopausées doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif. Le test de grossesse n'a pas besoin d'être poursuivi chez les participantes qui sont :

  • Âge > 60 ans ; ou alors
  • Âge < 60 ans avec utérus intact et aménorrhée pendant 12 mois consécutifs ou plus ET taux d'œstrogène (œstradiol) dans la fourchette postménopausique ; ou alors
  • Statut post-ovariectomie bilatérale, hystérectomie totale ou ligature bilatérale des trompes.
• Le participant doit être capable d'avaler et de retenir des médicaments par voie orale.
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé

Critère d'exclusion:

• Les participants qui ont reçu une endocrinothérapie, une chimiothérapie et/ou une thérapie biologique dans les 14 jours précédant leur entrée dans l'étude ou ceux qui ne se sont pas remis de toute toxicité liée au traitement antérieur (doivent récupérer au maximum le grade 1. Alopécie, neuropathie sensorielle Grade ≤ 2, ou une autre toxicité de grade ≤ 2 ne constituant pas un risque pour la sécurité selon le jugement de l'investigateur sont acceptables).
• Participants qui reçoivent une thérapie concomitante avec d'autres agents expérimentaux.
• Propagation viscérale, symptomatique et rapidement progressive de la maladie, exposant le participant à un risque de complications potentiellement mortelles à court terme.
• Participants présentant des métastases cérébrales actives. Les métastases cérébrales traitées stables sont autorisées (cela inclut les participants qui ont documenté une stabilité radiologique au moins 4 semaines après la radiothérapie et qui n'ont pas besoin de stéroïdes systémiques pour la gestion des symptômes des lésions métastatiques du SNC).
• Les participants qui ont arrêté le palbociclib pour toxicité, ou qui ont eu besoin de plus d'une dose ou d'une réduction du calendrier pour toxicité d'un traitement antérieur par palbociclib. Si un participant a eu besoin d'une réduction de dose unique au cours d'un traitement antérieur au palbociclib et qu'il l'a bien toléré, par exemple une dose antérieure de 100 mg qd 3 semaines sur 1 semaine d'arrêt, cette dose peut être sélectionnée pour cet essai.
• Antécédents de réactions allergiques au palbociclib ou attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au palbociclib.
• Hypersensibilité sévère antérieure connue au produit expérimental ou à tout composant de ses formulations, y compris les réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
• Les participants recevant des médicaments ou des substances qui sont de puissants inhibiteurs ou inducteurs des isoenzymes CYP3A ne sont pas éligibles. Des listes comprenant des médicaments et des substances connues ou susceptibles d'interagir avec les isoenzymes CYP3A sont fournies à l'annexe B, ainsi qu'à la section 5.4. Parce que les listes de ces agents changent constamment, il est important de consulter régulièrement une liste fréquemment mise à jour telle que http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; des textes de référence médicaux tels que le Physicians' Desk Reference peuvent également fournir ces informations. Dans le cadre des procédures d'inscription/de consentement éclairé, le participant sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents, et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Utilisation actuelle de médicaments énumérés à l'annexe C qui sont connus pour allonger l'intervalle QT (voir l'annexe C)
• Transplantation d'organe antérieure, y compris la greffe allogénique de cellules souches
• Utilisation actuelle de médicaments immunosuppresseurs, à l'exception des suivants : a. stéroïdes intranasaux, inhalés, topiques ou injection locale de stéroïdes (par exemple, injection intra-articulaire); b. Corticoïdes systémiques à doses physiologiques ≤ 10 mg/jour de prednisone ou équivalent ; c. Stéroïdes comme prémédication pour les réactions d'hypersensibilité (par exemple, prémédication par tomodensitométrie).
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter : infection en cours ou active nécessitant un traitement systémique, maladie cardiovasculaire cliniquement significative, y compris : accident vasculaire cérébral/accident vasculaire cérébral (< 6 mois avant l'inscription), infarctus du myocarde (< 6 mois avant l'inscription), instable angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive (≥ Classe II de la classification de la New York Heart Association) ou arythmie cardiaque grave nécessitant des médicaments, diabète sucré non contrôlé ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude. La capacité à se conformer aux exigences de l'étude doit être évaluée par chaque chercheur au moment de la sélection pour la participation à l'étude.
• Maladie auto-immune active pouvant s'aggraver lors de la réception d'un agent immunostimulant. Les participants atteints de diabète de type I, de vitiligo, de psoriasis ou de maladies hypo ou hyperthyroïdiennes ne nécessitant pas de traitement immunosuppresseur sont éligibles.
• Antécédents connus de test positif pour le VIH ou syndrome d'immunodéficience acquise connu, ou besoin de recevoir une thérapie antirétrovirale combinée pour le VIH
• Antécédents connus d'affections à médiation immunitaire, y compris colite, maladie intestinale inflammatoire nécessitant un traitement stéroïdien ou immunosuppresseur, pneumonite ou fibrose pulmonaire.
• Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) lors du dépistage (antigène de surface du VHB positif ou ARN du VHC si test de dépistage des anticorps anti-VHC positif)
• Vaccination vivante dans les 4 semaines suivant la première dose d'avelumab
• Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car l'effet du palbociclib et de l'avélumab sur un fœtus en développement est inconnu. L'allaitement doit être interrompu avant l'entrée dans l'étude.
• Les personnes ayant des antécédents de malignité différente ne sont pas éligibles, sauf dans les circonstances suivantes. Les personnes ayant des antécédents d'autres tumeurs malignes sont éligibles si elles sont sans maladie depuis au moins 3 ans et sont considérées par l'investigateur comme étant à faible risque de récidive de cette tumeur maligne. Les personnes atteintes des cancers suivants sont éligibles si elles ont été diagnostiquées et traitées au cours des 5 dernières années : carcinome canalaire in situ du sein, cancer du col de l'utérus in situ et carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau