Palbociclib dopo CDK e terapia endocrina (PACE)

Criterio di inclusione:

• - I partecipanti devono avere un carcinoma mammario invasivo non resecabile localmente ricorrente o metastatico positivo per il recettore ormonale (HR +) HER2 negativo confermato istologicamente. Le misurazioni di ER, PR e HER2 devono essere eseguite secondo le linee guida istituzionali, in un ambiente approvato dalla CLIA. I valori di cut-off per la colorazione positiva/negativa devono essere conformi alle attuali linee guida ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists).
• Sono ammessi uomini e donne in pre e postmenopausa. L'agonista del GNRH mensile in corso è richiesto nelle donne in pre-menopausa o nei partecipanti di sesso maschile per almeno 4 settimane prima dell'ingresso nello studio.

• I partecipanti devono avere evidenza radiologica o obiettiva di progressione con un regime endocrino e con inibitori CDK4/6 nel contesto metastatico e/o recidiva/progressione durante o entro 12 mesi dal completamento di un regime endocrino e con inibitori CDK4/6 nel contesto adiuvante .

  • I partecipanti devono essere stati precedentemente esposti alla terapia con inibitori CDK4/6 in combinazione con la terapia endocrina. È consentita l'esposizione a qualsiasi precedente inibitore CDK4/6 (inclusi palbociclib, abemaciclib e ribociclib). I pazienti possono avere una linea di terapia endocrina dopo l'esposizione combinata a endocrino e inibitori CDK4/6.
  • I partecipanti devono essere rimasti in precedente terapia endocrina e CDK4/6 nel contesto metastatico senza progressione per almeno 6 mesi prima dell'ingresso nello studio.
  • Non è obbligatorio avere un regime contenente un inibitore CDK 4/6 come trattamento più recente.
• I partecipanti possono avere 0-1 linee precedenti di chemioterapia citotossica nel contesto metastatico.
• Una precedente terapia endocrina nel contesto metastatico può includere qualsiasi inibitore dell'aromatasi (AI) o tamoxifene, ma può non includere un precedente fulvestrant. Nel setting metastatico sono consentite 1-2 linee precedenti di terapia endocrina.
• I partecipanti possono aver ricevuto la radioterapia a scopo palliativo, ma non devono presentare tossicità correlate al trattamento > grado 1 e devono aver completato il trattamento > 14 giorni prima della registrazione.
• Età ≥18 anni. Poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso degli agenti dello studio nei partecipanti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio.
• Performance status ECOG 0-1 (vedi Appendice A).
• I partecipanti devono avere una normale funzione degli organi e del midollo come definito di seguito:

• Conta assoluta dei neutrofili > 1.500/µL

  • Piastrine > 100.000/µL
  • Emoglobina > 9 g/dL
  • Bilirubina totale <1,5 x limite superiore istituzionale della norma (ULN) (ai partecipanti con malattia di Gilbert documentata è consentita una bilirubina totale fino a 1,5 volte l'ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x ULN istituzionale o ≤ 5 x ULN per soggetti con malattia metastatica documentata al fegato.
  • Creatinina < ULN istituzionale o clearance della creatinina > 60 ml/min/1,73 m2 per i soggetti con livelli di creatinina sopra l'ULN istituzionale.
  • QTc basale < 480 ms
• Gli effetti di palbociclib e avelumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Se, per qualsiasi motivo, una donna dovesse rimanere incinta o sospettare di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante. Le donne in età fertile, le donne in postmenopausa attraverso l'uso di agonisti del GNRH e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per la durata del protocollo trattamento e per almeno 60 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio se esiste il rischio di contraccezione.
• Una contraccezione adeguata è definita come una forma di contraccezione non ormonale altamente efficace o due forme efficaci di contraccezione non ormonale da parte del partecipante e/o del partner.
• Contraccezione non ormonale altamente efficace
• I metodi di controllo delle nascite che si traducono in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usati in modo coerente e corretto sono considerati forme di contraccezione altamente efficaci.

• Sono accettati i seguenti metodi contraccettivi non ormonali:

  • Vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante. [L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili].
  • Sterilizzazione maschile (con adeguata documentazione post-vasectomia dell'assenza di spermatozoi nell'eiaculato). Per le partecipanti di sesso femminile, il partner maschile vasectomizzato dovrebbe essere l'unico partner.

O

-Efficace contraccezione non ormonale

In alternativa, possono essere utilizzate due delle seguenti efficaci forme di contraccezione:

• Posizionamento di dispositivo intrauterino non ormonale (IUD) o sistema intrauterino (IUS). È necessario prendere in considerazione il tipo di dispositivo utilizzato, in quanto vi sono tassi di guasto più elevati per alcuni tipi, ad esempio filo di acciaio o rame.
• Preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida.
• Cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida.
• L'uso di contraccettivi di barriera dovrebbe sempre essere integrato con l'uso di spermicida. Si noti quanto segue:
• I tassi di fallimento indicano che, se usati da soli, il diaframma e il preservativo non sono forme di contraccezione molto efficaci. Pertanto, l'uso di spermicidi aggiuntivi conferisce una protezione contraccettiva teorica aggiuntiva.
• Tuttavia, gli spermicidi da soli sono inefficaci nel prevenire la gravidanza quando viene versato l'intero eiaculato. Pertanto, gli spermicidi non sono un metodo contraccettivo di barriera e non devono essere usati da soli.

Va notato che sono necessarie due forme di contraccezione efficace. È accettabile un metodo a doppia barriera, definito come preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida.

• Le donne in premenopausa devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo. Non è necessario eseguire il test di gravidanza nelle partecipanti di sesso femminile che sono:

  • Età > 60 anni; o
  • Età < 60 anni con utero intatto e amenorrea per 12 mesi consecutivi o più E livelli di estrogeni (estradiolo) entro il range postmenopausale; o
  • Stato post ovariectomia bilaterale, isterectomia totale o legatura bilaterale delle tube.
• Il partecipante deve essere in grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• - Partecipanti che hanno ricevuto una terapia endocrina, chemioterapica e/o biologica nei 14 giorni precedenti l'ingresso nello studio o coloro che non si sono ripresi da alcuna precedente tossicità correlata al trattamento (devono riprendersi a non più del grado 1. Alopecia, neuropatia sensoriale Grado ≤ 2, o altra tossicità di Grado ≤ 2 che non costituisca un rischio per la sicurezza in base al giudizio dello sperimentatore sono accettabili).
• - Partecipanti che stanno ricevendo una terapia concomitante con altri agenti sperimentali.
• Diffusione rapidamente progressiva, sintomatica e viscerale della malattia che mette i partecipanti a rischio di complicanze potenzialmente letali a breve termine.
• Partecipanti con metastasi cerebrali attive. Sono consentite metastasi cerebrali trattate stabili (questo include i partecipanti che hanno documentato stabilità radiologica almeno 4 settimane dopo la radioterapia e non richiedono steroidi sistemici per la gestione dei sintomi da lesioni metastatiche del SNC).
• - Partecipanti che hanno interrotto prima palbociclib per tossicità o che hanno avuto bisogno di più di una riduzione della dose o del programma per tossicità dalla precedente terapia con palbociclib. Se un partecipante ha richiesto una singola riduzione della dose durante la precedente terapia con palbociclib e l'ha tollerata bene, ad esempio una precedente somministrazione di 100 mg qd 3 settimane con 1 settimana di pausa, quella dose può essere selezionata per questo studio.
• Storia di reazioni allergiche a palbociclib o attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a palbociclib.
• Ipersensibilità grave nota in precedenza al prodotto sperimentale o a qualsiasi componente nelle sue formulazioni, incluse reazioni di ipersensibilità grave nota agli anticorpi monoclonali (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3)
• I partecipanti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori o induttori degli isoenzimi CYP3A non sono idonei. Gli elenchi che includono farmaci e sostanze note o potenzialmente in grado di interagire con gli isoenzimi CYP3A sono forniti nell'Appendice B e possono essere trovati anche nella Sezione 5.4. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un elenco aggiornato di frequente come http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; anche i testi di riferimento medico come il Physicians' Desk Reference possono fornire queste informazioni. Come parte delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico.
• Uso corrente di farmaci elencati nell'Appendice C che sono noti per prolungare l'intervallo QT (Vedi Appendice C)
• Pregresso trapianto di organi incluso trapianto allogenico di cellule staminali
• Uso corrente di farmaci immunosoppressivi, ad eccezione di quanto segue: a. steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezione locale di steroidi (ad es. iniezione intra-articolare); b. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche ≤ 10 mg/die di prednisone o equivalente; c. Steroidi come premedicazione per reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC).
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a: infezione in corso o attiva che richiede una terapia sistemica, malattie cardiovascolari clinicamente significative tra cui: incidente vascolare cerebrale/ictus (<6 mesi prima dell'arruolamento), infarto del miocardio (<6 mesi prima dell'arruolamento), instabilità angina, insufficienza cardiaca congestizia (≥ Classe II di classificazione della New York Heart Association) o grave aritmia cardiaca che richieda farmaci, diabete mellito non controllato o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio. La capacità di soddisfare i requisiti dello studio deve essere valutata da ciascun ricercatore al momento dello screening per la partecipazione allo studio.
• Malattia autoimmune attiva che potrebbe peggiorare quando si riceve un agente immunostimolante. Sono ammissibili i partecipanti con diabete di tipo I, vitiligine, psoriasi o malattie ipo o ipertiroidee che non richiedono un trattamento immunosoppressivo.
• Storia nota di positività al test per l'HIV o sindrome da immunodeficienza acquisita nota o necessità di ricevere una terapia antiretrovirale di combinazione per l'HIV
• Storia nota di condizioni immuno-mediate tra cui colite, malattia infiammatoria intestinale che richiede terapia steroidea o immunosoppressiva, polmonite o fibrosi polmonare.
• Infezione da virus dell'epatite B (HBV) o da virus dell'epatite C (HCV) allo screening (antigene di superficie dell'HBV positivo o RNA dell'HCV se il test di screening per gli anticorpi anti-HCV è positivo)
• Vaccinazione dal vivo entro 4 settimane dalla prima dose di avelumab
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché l'effetto di palbociclib e avelumab su un feto in via di sviluppo non è noto. L'allattamento al seno deve essere interrotto prima dell'ingresso nello studio.
• Gli individui con una storia di un diverso tumore maligno non sono ammissibili ad eccezione delle seguenti circostanze. Gli individui con una storia di altri tumori maligni sono idonei se sono stati liberi da malattia per almeno 3 anni e sono ritenuti dallo sperimentatore a basso rischio di recidiva di tale tumore maligno. Gli individui con i seguenti tumori sono ammissibili se diagnosticati e trattati negli ultimi 5 anni: carcinoma duttale in situ della mammella, carcinoma cervicale in situ e carcinoma basocellulare o a cellule squamose della pelle