Palbociclib CDK és endokrin terápia (PACE) után

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek szövettanilag igazolt hormonreceptor-pozitív (HR+) HER2-negatív metasztatikus vagy lokálisan kiújuló, nem reszekálható invazív emlőrákban kell rendelkezniük. Az ER, PR és HER2 méréseket az intézményi irányelvek szerint, a CLIA által jóváhagyott körülmények között kell elvégezni. A pozitív/negatív festődés határértékeinek meg kell felelniük a jelenlegi ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) irányelveknek.
• Férfiak és pre- és posztmenopauzás nők jogosultak. Folyamatos havi GNRH agonista adása szükséges premenopauzális nőknél vagy férfiaknál a vizsgálatba való belépés előtt legalább 4 hétig.

• A résztvevőknek radiológiai vagy objektív bizonyítékkal kell rendelkezniük az endokrin és CDK4/6 gátlókúra progressziójáról metasztatikus környezetben, és/vagy relapszusról/progresszióról az endokrin és CDK4/6 gátlókúra adjuváns kezelésben történő befejezését követő 12 hónapon belül. .

  • A résztvevőknek korábban CDK4/6-gátló terápiát kell kapniuk endokrin terápiával kombinálva. Bármilyen korábbi CDK4/6 inhibitornak való kitettség (beleértve a palbociclibet, abemaciclibet és ribociclibet) megengedett. Kombinált endokrin és CDK4/6 inhibitor expozíció után a betegek endokrin terápiában részesülhetnek.
  • A résztvevőknek előzetes endokrin és CDK4/6 terápiában kell maradniuk metasztatikus környezetben progresszió nélkül legalább 6 hónapig a vizsgálatba való belépés előtt.
  • Nem kötelező a CDK 4/6 inhibitort tartalmazó kezelési rend alkalmazása a legújabb kezelésként.
• A résztvevők 0-1 korábbi citotoxikus kemoterápiában részesülhetnek metasztatikus környezetben.
• A metasztatikus környezetben végzett korábbi endokrin terápia tartalmazhat bármilyen aromatáz inhibitort (AI) vagy tamoxifent, de nem tartalmazhat korábbi fulvesztrantot. Áttétes környezetben 1-2 korábbi endokrin terápia megengedett.
• A résztvevők palliatív célú sugárkezelést kaphattak, de nem tapasztalhatnak > 1. fokozatú kezeléssel összefüggő toxicitást, és a kezelést a regisztráció előtt > 14 nappal kell befejezniük.
• Életkor ≥18 év. Mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre adagolási vagy nemkívánatos eseményekre vonatkozó adatok a vizsgálati szerek 18 évesnél fiatalabb résztvevőknél történő alkalmazásáról, a gyermekeket kizárják ebből a vizsgálatból.
• ECOG teljesítmény állapota 0-1 (lásd az A függeléket).
• A résztvevőknek normál szerv- és csontvelőfunkcióval kell rendelkezniük, az alábbiak szerint:

• Abszolút neutrofilszám > 1500/µL

  • Vérlemezkék > 100 000/µL
  • Hemoglobin > 9g/dl
  • Az összbilirubin < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (a dokumentált Gilbert-kórban szenvedő résztvevőknél a teljes bilirubin a normálérték felső határának 1,5-szerese lehet)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5-szerese az intézményi ULN-nek, vagy ≤ 5-szöröse az ULN-nek dokumentált májbetegségben szenvedő betegeknél.
  • Kreatinin < intézményi ULN vagy kreatinin clearance > 60 ml/perc/1,73 m2 az intézményi ULN feletti kreatininszinttel rendelkező alanyok esetében.
  • Kiindulási QTc < 480 ms
• A palbociklib és az avelumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Ha egy nő bármilyen okból teherbe esne vagy gyanítja, hogy terhes a vizsgálatban való részvétel során, azonnal értesítse kezelőorvosát. A fogamzóképes korú nőknek, a GNRH-agonisták alkalmazása révén posztmenopauzában lévő nőknek és a férfiaknak bele kell állniuk a megfelelő fogamzásgátlás alkalmazásába a protokollos kezelés időtartama alatt, és legalább 60 napig a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követően, ha fennáll a fogamzásgátlás kockázata.
• Megfelelő fogamzásgátlásnak minősül a résztvevő és/vagy partner egy rendkívül hatékony nem hormonális fogamzásgátlási formája vagy a nem hormonális fogamzásgátlás két hatékony formája.
• Nagyon hatékony nem hormonális fogamzásgátlás
• Azok a fogamzásgátlási módszerek, amelyek következetesen és helyesen alkalmazva alacsony sikertelenséget okoznak (azaz kevesebb mint évi 1%-ot), a fogamzásgátlás rendkívül hatékony formáinak számítanak.

• A következő nem hormonális fogamzásgátlási módszerek elfogadhatók:

  • Valódi absztinencia, ha ez összhangban van a résztvevő preferált és megszokott életmódjával. [Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovuláció, szimptotermikus posztovulációs módszerek) és megvonása nem elfogadható fogamzásgátlási módszer.
  • Férfi sterilizálás (a vazektómia utáni megfelelő dokumentálással a spermium hiányáról az ejakulátumban). A női résztvevők esetében a vasectomizált férfi partnernek kell az egyedüli partnernek lennie.

VAGY

- Hatékony nem hormonális fogamzásgátlás

Alternatív megoldásként a következő hatékony fogamzásgátlási módok közül kettőt is használhatunk helyette:

• Nem hormonális intrauterin eszköz (IUD) vagy intrauterin rendszer (IUS) elhelyezése. Figyelembe kell venni a használt eszköz típusát, mivel bizonyos típusoknál, például acél- vagy rézhuzaloknál magasabb a meghibásodási arány.
• Óvszer spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal.
• Okluzív kupak (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapkák) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal.
• A barrier fogamzásgátlók alkalmazását mindig spermicid alkalmazásával kell kiegészíteni. A következőket kell megjegyezni:
• A sikertelenség aránya azt jelzi, hogy önmagában használva a rekeszizom és az óvszer nem túl hatékony fogamzásgátlási forma. Ezért a további spermicidek alkalmazása további elméleti fogamzásgátló védelmet biztosít.
• A spermicidek azonban önmagukban nem hatékonyak a terhesség megelőzésében, ha az egész ejakulátum kiömlik. Ezért a spermicidek nem jelentenek akadályt a fogamzásgátlásban, és önmagukban nem alkalmazhatók.

Meg kell jegyezni, hogy a hatékony fogamzásgátlásnak két formája szükséges. Elfogadható a kettős gát módszer, amely óvszer és okkluzív sapka (rekeszizom vagy méhnyak/boltozat sapka) spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal.

• A premenopauzában lévő nőknek negatív szérum- vagy vizeletvizsgálattal kell rendelkezniük. Nem kell terhességi tesztet végezni olyan női résztvevők esetében, akik:

  • Életkor > 60 év; vagy
  • 60 év alatti életkor ép méh és 12 egymást követő hónapig tartó amenorrhoea esetén ÉS ösztrogén (ösztradiol) szintje a posztmenopauzális tartományon belül; vagy
  • Status-post kétoldali peteeltávolítás, teljes méheltávolítás vagy kétoldali petevezeték lekötés.
• A résztvevőnek képesnek kell lennie az orális gyógyszer lenyelésére és megtartására.
• Képes megérteni és aláírni egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentumot

Kizárási kritériumok:

• Azok a résztvevők, akik a vizsgálatba való belépés előtt 14 napon belül endokrin, kemoterápiás és/vagy biológiai terápiában részesültek, vagy akik nem gyógyultak fel semmilyen korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból (legfeljebb 1-es fokozatra kell felépülniük. Alopecia, szenzoros neuropátia fokozat ≤ 2, vagy egyéb ≤ 2-es fokozatú toxicitás, amely a vizsgáló megítélése alapján nem jelent biztonsági kockázatot).
• Azok a résztvevők, akik más vizsgálati szerekkel egyidejűleg terápiát kapnak.
• A betegség gyorsan progresszív, tüneti, zsigeri terjedése, amely rövid távon életveszélyes szövődmények kockázatának teszi ki a résztvevőt.
• Aktív agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők. A stabilan kezelt agyi metasztázisok megengedettek (ezek azok a résztvevők, akik legalább 4 héttel a sugárkezelés után dokumentáltak radiológiai stabilitást, és nincs szükségük szisztémás szteroidokra a központi idegrendszeri metasztatikus elváltozások tüneteinek kezelésére).
• Azok a résztvevők, akik a korábbi palbociclib-kezelést abbahagyták toxicitás miatt, vagy a korábbi palbociclib-kezelésből származó toxicitás miatt egynél több dózisra vagy ütemezésre volt szükségük. Ha egy résztvevőnek egyszeri dóziscsökkentésre volt szüksége a korábbi palbociklib-terápia során, és jól tolerálta azt, például 100 mg-os napi 100 mg-os előzetes adagolást 3 hétig, 1 hét szünettel, akkor ez az adag választható ehhez a vizsgálathoz.
• A palbociklibre vagy a palbociklibhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonítható allergiás reakciók.
• Ismert korábbi súlyos túlérzékenység a vizsgálati készítménnyel vagy annak bármely összetevőjével szemben, beleértve a monoklonális antitestekkel szembeni ismert súlyos túlérzékenységi reakciókat (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
• Azok a résztvevők, akik olyan gyógyszereket vagy anyagokat kapnak, amelyek erős CYP3A izoenzimek inhibitorai vagy induktorai, nem jogosultak. Az ismert vagy a CYP3A izoenzimekkel kölcsönhatásba lépő gyógyszereket és anyagokat tartalmazó listák a B. függelékben találhatók, és az 5.4. szakaszban is megtalálhatók. Mivel ezen szerek listái folyamatosan változnak, fontos, hogy rendszeresen olvassunk el egy gyakran frissített listát, például: http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; az orvosi referenciaszövegek, például a Physicians' Desk Reference is megadhatják ezt az információt. A beiratkozási/informált beleegyezési eljárások részeként a résztvevő tájékoztatást kap a más szerekkel való interakciók kockázatáról, és arról, hogy mit kell tennie, ha új gyógyszereket kell felírni, vagy ha a résztvevő új, vény nélkül kapható gyógyszert fontolgat, ill. növényi termék.
• A C függelékben felsorolt ​​gyógyszerek jelenlegi használata, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-intervallumot (lásd a C függeléket)
• Korábbi szervátültetés, beleértve az allogén őssejt-transzplantációt
• Immunszuppresszív gyógyszerek jelenlegi alkalmazása, kivéve a következőket: a. intranazális, inhalációs, helyi szteroidok vagy helyi szteroid injekciók (például intraartikuláris injekció); b. Szisztémás kortikoszteroidok fiziológiás dózisban ≤ 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű; c. Szteroidok a túlérzékenységi reakciók premedikációjaként (pl. CT-s premedikáció).
• Nem kontrollált interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan: szisztémás terápiát igénylő folyamatban lévő vagy aktív fertőzés, klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve: agyi érkatasztrófa/stroke (< 6 hónappal a felvétel előtt), szívinfarktus (< 6 hónappal a felvétel előtt), instabil angina, pangásos szívelégtelenség (≥ New York Heart Association Classification II. osztály) vagy súlyos szívritmuszavar, amely gyógyszert igényel, kontrollálatlan diabetes mellitus vagy pszichiátriai betegség/társas helyzet, amely korlátozza a vizsgálati követelményeknek való megfelelést. A vizsgálati követelményeknek való megfelelés képességét minden vizsgálónak fel kell mérnie a vizsgálatban való részvételre vonatkozó szűréskor.
• Aktív autoimmun betegség, amely súlyosbodhat immunstimuláló szer alkalmazásakor. I-es típusú cukorbetegségben, vitiligóban, pikkelysömörben vagy immunszuppresszív kezelést nem igénylő pajzsmirigy-túlműködésben szenvedő betegek jelentkezhetnek.
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív HIV-teszt vagy ismert szerzett immunhiányos szindróma, vagy kombinált antiretrovirális terápia szükségessége HIV miatt
• Ismert immunmediált állapotok, köztük vastagbélgyulladás, szteroid- vagy immunszuppresszív terápiát igénylő gyulladásos bélbetegség, tüdőgyulladás vagy tüdőfibrózis.
• Hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés a szűréskor (pozitív HBV felszíni antigén vagy HCV RNS, ha az anti-HCV antitest szűrési teszt pozitív)
• Élő oltás az avelumab első adagját követő 4 héten belül
• A terhes nőket kizárták ebből a vizsgálatból, mivel a palbociklib és az avelumab fejlődő magzatra gyakorolt ​​hatása nem ismert. A szoptatást abba kell hagyni a vizsgálat megkezdése előtt.
• Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganat szerepel, nem jogosultak, kivéve a következő körülményeket. Azok a személyek, akiknek a kórelőzményében más rosszindulatú daganatok szerepelnek, jogosultak arra, hogy legalább 3 éve betegségtől mentesek legyenek, és a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy alacsony a kockázata a rosszindulatú daganat kiújulásának. A következő rákos megbetegedésekben szenvedő egyének jogosultak, ha az elmúlt 5 évben diagnosztizálták és kezelték: in situ emlőrák, méhnyakrák in situ és bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma