Palbociclib na CDK en endocriene therapie (PACE)

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten histologisch bevestigde hormoonreceptorpositieve (HR+) HER2-negatieve gemetastaseerde of lokaal recidiverende inoperabele invasieve borstkanker hebben. ER-, PR- en HER2-metingen moeten worden uitgevoerd volgens de richtlijnen van de instelling, in een CLIA-goedgekeurde omgeving. Afkapwaarden voor positieve/negatieve kleuring moeten in overeenstemming zijn met de huidige ASCO/CAP-richtlijnen (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists).
• Mannen en pre- en postmenopauzale vrouwen komen in aanmerking. Voortdurende maandelijkse GNRH-agonist is vereist bij vrouwen in de pre-menopauze of mannelijke deelnemers gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek.

• Deelnemers moeten radiologisch of objectief bewijs hebben van progressie op een regime van endocriene en CDK 4/6-remmers in de gemetastaseerde setting, en/of terugval/progressie tijdens of binnen 12 maanden na voltooiing van een regime van endocriene en CDK 4/6-remmers in de adjuvante setting .

  • Deelnemers moeten eerder zijn blootgesteld aan behandeling met CDK4/6-remmers in combinatie met endocriene therapie. Blootstelling aan een eerdere CDK4/6-remmer (inclusief palbociclib, abemaciclib en ribociclib) is toegestaan. Patiënten kunnen een lijn van endocriene therapie krijgen na blootstelling aan een combinatie van endocriene en CDK4/6-remmers.
  • Deelnemers moeten voorafgaand aan deelname aan de studie ten minste 6 maanden op eerdere endocriene en CDK4/6-therapie in de metastatische setting zijn gebleven zonder progressie.
  • Het is niet verplicht om een ​​regime met CDK 4/6-remmers te hebben als meest recente behandeling.
• Deelnemers kunnen 0-1 voorafgaande lijnen van cytotoxische chemotherapie hebben in de gemetastaseerde setting.
• Eerdere endocriene therapie in de gemetastaseerde setting kan een aromataseremmer (AI) of tamoxifen omvatten, maar mogelijk geen eerdere fulvestrant. In de gemetastaseerde setting zijn 1-2 eerdere lijnen van endocriene therapie toegestaan.
• Deelnemers mogen radiotherapie hebben gekregen voor palliatieve doeleinden, maar mogen geen > graad 1 behandelingsgerelateerde toxiciteiten ervaren, en moeten de behandeling > 14 dagen voorafgaand aan registratie hebben voltooid.
• Leeftijd ≥18 jaar. Omdat er momenteel geen gegevens over dosering of bijwerkingen beschikbaar zijn over het gebruik van studiemiddelen bij deelnemers <18 jaar, zijn kinderen uitgesloten van deze studie.
• ECOG-prestatiestatus 0-1 (zie bijlage A).
• Deelnemers moeten een normale orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

• Absoluut aantal neutrofielen > 1.500/µL

  • Bloedplaatjes > 100.000/µL
  • Hemoglobine > 9g/dL
  • Totaal bilirubine < 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (deelnemers met gedocumenteerde ziekte van Gilbert mogen totaal bilirubine tot 1,5 x ULN)
  • AST (SGOT)/ALAT (SGPT) < 2,5 x institutionele ULN, of ≤ 5 x ULN voor proefpersonen met gedocumenteerde metastatische ziekte naar de lever.
  • Creatinine < institutionele ULN of creatinineklaring > 60 ml/min/1,73 m2 voor proefpersonen met creatininewaarden boven de institutionele ULN.
  • Basislijn QTc < 480 ms
• De effecten van palbociclib en avelumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Als een vrouw om welke reden dan ook zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze deelneemt aan dit onderzoek, moet ze haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte stellen. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd, vrouwen die postmenopauzaal zijn geworden door het gebruik van GNRH-agonisten en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken voor de duur van de protocolbehandeling en gedurende ten minste 60 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie als er een risico op anticonceptie bestaat.
• Adequate anticonceptie wordt gedefinieerd als één zeer effectieve niet-hormonale vorm van anticonceptie of twee effectieve vormen van niet-hormonale anticonceptie door de deelnemer en/of partner.
• Zeer effectieve niet-hormonale anticonceptie
• Anticonceptiemethoden die bij consistent en correct gebruik resulteren in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar), worden beschouwd als zeer effectieve vormen van anticonceptie.

• De volgende niet-hormonale anticonceptiemethoden zijn aanvaardbaar:

  • Echte onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer. [Periodieke onthouding (bijv. kalender, ovulatie, symptothermische methoden na de ovulatie) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden].
  • Mannelijke sterilisatie (met passende documentatie na vasectomie van de afwezigheid van sperma in het ejaculaat). Voor vrouwelijke deelnemers moet de gesteriliseerde mannelijke partner de enige partner zijn.

OF

- Effectieve niet-hormonale anticonceptie

Als alternatief kunnen in plaats daarvan twee van de volgende effectieve vormen van anticonceptie worden gebruikt:

• Plaatsing van niet-hormonaal intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS). Er moet rekening worden gehouden met het type apparaat dat wordt gebruikt, aangezien er hogere uitvalpercentages worden vermeld voor bepaalde typen, bijvoorbeeld staal- of koperdraad.
• Condoom met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil.
• Occlusiekapje (diafragma- of cervicaal/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil.
• Het gebruik van barrière-anticonceptiva moet altijd worden aangevuld met het gebruik van zaaddodend middel. Het volgende moet worden opgemerkt:
• Uitvalpercentages geven aan dat het pessarium en condoom, als ze alleen worden gebruikt, geen erg effectieve vormen van anticonceptie zijn. Daarom biedt het gebruik van aanvullende zaaddodende middelen aanvullende theoretische anticonceptiebescherming.
• Zaaddodende middelen alleen zijn echter niet effectief in het voorkomen van zwangerschap wanneer het hele ejaculaat wordt gemorst. Daarom zijn zaaddodende middelen geen barrièremethode voor anticonceptie en mogen ze niet alleen worden gebruikt.

Opgemerkt moet worden dat er twee vormen van effectieve anticonceptie nodig zijn. Een methode met dubbele barrière is acceptabel, die wordt gedefinieerd als een condoom en een occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje) met zaaddodend schuim/gel/folie/crème/zetpil.

• Premenopauzale vrouwen moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben. Zwangerschapstesten hoeven niet te worden uitgevoerd bij vrouwelijke deelnemers die:

  • Leeftijd > 60 jaar; of
  • Leeftijd < 60 jaar met intacte baarmoeder en amenorroe gedurende 12 opeenvolgende maanden of langer EN oestrogeenspiegels (oestradiol) binnen postmenopauzaal bereik; of
  • Status-post bilaterale ovariëctomie, totale hysterectomie of bilaterale afbinding van de eileiders.
• De deelnemer moet orale medicatie kunnen slikken en vasthouden.
• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

• Deelnemers die endocriene, chemotherapie en/of biologische therapie hebben gehad binnen 14 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek of degenen die niet zijn hersteld van eerdere behandelingsgerelateerde toxiciteiten (moeten herstellen tot niet meer dan graad 1. Alopecia, sensorische neuropathie Graad ≤ 2, of andere graad ≤ 2 toxiciteit die geen veiligheidsrisico vormen op basis van het oordeel van de onderzoeker zijn aanvaardbaar).
• Deelnemers die gelijktijdige therapie krijgen met andere onderzoeksagentia.
• Snel progressieve, symptomatische, viscerale verspreiding van de ziekte waardoor de deelnemer op korte termijn risico loopt op levensbedreigende complicaties.
• Deelnemers met actieve hersenmetastasen. Stabiel behandelde hersenmetastasen zijn toegestaan ​​(dit geldt ook voor deelnemers die ten minste 4 weken na radiotherapie radiologische stabiliteit hebben aangetoond en geen systemische steroïden nodig hebben voor de behandeling van symptomen van metastatische laesies in het CZS).
• Deelnemers die eerder met palbociclib zijn gestopt vanwege toxiciteit, of meer dan één dosis- of schemavermindering nodig hadden vanwege toxiciteit van eerdere behandeling met palbociclib. Als een deelnemer tijdens een eerdere behandeling met palbociclib een enkele dosisverlaging nodig had en dit goed verdroeg, bijvoorbeeld een eerdere dosering van 100 mg per dag gedurende 3 weken met 1 week off-schema, dan mag die dosis voor deze studie worden gekozen.
• Voorgeschiedenis van allergische reacties op palbociclib of toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als palbociclib.
• Bekende eerdere ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksproduct of een component in de formuleringen, waaronder bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (NCI CTCAE v4.03 Graad ≥ 3)
• Deelnemers die medicijnen of stoffen krijgen die sterke remmers of inductoren van CYP3A-iso-enzymen zijn, komen niet in aanmerking. Lijsten met medicijnen en stoffen waarvan bekend is of die mogelijk een wisselwerking hebben met de CYP3A-iso-enzymen, zijn te vinden in bijlage B en zijn ook te vinden in rubriek 5.4. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte lijst te raadplegen, zoals http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medische referentieteksten zoals de Physicians' Desk Reference kunnen deze informatie ook verschaffen. Als onderdeel van de procedures voor inschrijving/geïnformeerde toestemming krijgt de deelnemer advies over het risico van interacties met andere middelen, en wat te doen als nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer een nieuw zelfzorggeneesmiddel overweegt of kruiden product.
• Huidig ​​gebruik van geneesmiddelen vermeld in bijlage C waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen (zie bijlage C)
• Eerdere orgaantransplantatie inclusief allogene stamceltransplantatie
• Actueel gebruik van afweeronderdrukkende medicatie, met uitzondering van: intranasale, geïnhaleerde, topische steroïden of lokale steroïde-injectie (bijv. intra-articulaire injectie); b. Systemische corticosteroïden in fysiologische doses ≤ 10 mg/dag prednison of equivalent; c. Steroïden als premedicatie voor overgevoeligheidsreacties (bijv. CT-scan premedicatie).
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot: aanhoudende of actieve infectie die systemische therapie vereist, klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, waaronder: cerebrovasculair accident/beroerte (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), myocardinfarct (< 6 maanden voorafgaand aan inschrijving), onstabiel angina pectoris, congestief hartfalen (≥ New York Heart Association Classificatie klasse II), of ernstige hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is, ongecontroleerde diabetes mellitus, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken. Het vermogen om aan de studievereisten te voldoen, moet door elke onderzoeker worden beoordeeld op het moment van de screening voor deelname aan de studie.
• Actieve auto-immuunziekte die kan verslechteren bij het ontvangen van een immunostimulerend middel. Deelnemers met diabetes type I, vitiligo, psoriasis of hypo- of hyperthyreoïdie waarvoor geen immunosuppressieve behandeling nodig is, komen in aanmerking.
• Bekende voorgeschiedenis van positief testen op HIV of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom, of antiretrovirale combinatietherapie voor HIV nodig hebben
• Bekende voorgeschiedenis van immuungemedieerde aandoeningen, waaronder colitis, inflammatoire darmziekte waarvoor steroïde of immunosuppressieve therapie nodig is, pneumonitis of longfibrose.
• Infectie met hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) bij screening (positief HBV-oppervlakteantigeen of HCV-RNA als anti-HCV-antilichaamscreeningstest positief is)
• Levende vaccinatie binnen 4 weken na de eerste dosis avelumab
• Zwangere vrouwen zijn uitgesloten van deze studie omdat het effect van palbociclib en avelumab op een zich ontwikkelende foetus onbekend is. Borstvoeding moet worden gestaakt voordat u aan het onderzoek begint.
• Personen met een voorgeschiedenis van een andere maligniteit komen niet in aanmerking, behalve in de volgende omstandigheden. Personen met een voorgeschiedenis van andere maligniteiten komen in aanmerking als ze gedurende ten minste 3 jaar ziektevrij zijn en door de onderzoeker worden geacht een laag risico te lopen op herhaling van die maligniteit. Personen met de volgende vormen van kanker komen in aanmerking als ze in de afgelopen 5 jaar zijn gediagnosticeerd en behandeld: ductaal carcinoom in situ van de borst, baarmoederhalskanker in situ en basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid