Palbociclibe após CDK e terapia endócrina (PACE)

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter câncer de mama invasivo irressecável, metastático ou localmente recorrente, positivo para receptor hormonal (HR+) HER2 negativo. As medições de ER, PR e HER2 devem ser realizadas de acordo com as diretrizes institucionais, em um ambiente aprovado pela CLIA. Os valores limite para coloração positiva/negativa devem estar de acordo com as diretrizes atuais da ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists).
• Homens e mulheres na pré e pós-menopausa são elegíveis. O agonista de GNRH mensal contínuo é necessário em mulheres na pré-menopausa ou participantes do sexo masculino por pelo menos 4 semanas antes da entrada no estudo.

• Os participantes devem ter evidência radiológica ou objetiva de progressão em um regime endócrino e inibidor de CDK 4/6 no cenário metastático e/ou recaída/progressão durante ou dentro de 12 meses após a conclusão de um regime endócrino e inibidor de CDK4/6 no cenário adjuvante .

  • Os participantes devem ter sido previamente expostos à terapia com inibidores de CDK4/6 em combinação com terapia endócrina. A exposição a qualquer inibidor anterior de CDK4/6 (incluindo palbociclib, abemaciclib e ribociclib) é permitida. Os pacientes podem ter uma linha de terapia endócrina após exposição combinada a inibidores endócrinos e CDK4/6.
  • Os participantes devem ter permanecido em terapia endócrina e CDK4/6 anterior no cenário metastático sem progressão por pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo.
  • Não é obrigatório ter um esquema contendo inibidor de CDK 4/6 como o tratamento mais recente.
• Os participantes podem ter 0-1 linhas anteriores de quimioterapia citotóxica no cenário metastático.
• A terapia endócrina anterior no cenário metastático pode incluir qualquer inibidor de aromatase (IA) ou tamoxifeno, mas pode não incluir fulvestrant anterior. No cenário metastático, 1-2 linhas anteriores de terapia endócrina são permitidas.
• Os participantes podem ter recebido radioterapia para fins paliativos, mas não devem apresentar toxicidades relacionadas ao tratamento > grau 1 e devem ter concluído o tratamento > 14 dias antes do registro.
• Idade ≥18 anos. Como atualmente não há dados de dosagem ou eventos adversos disponíveis sobre o uso dos agentes do estudo em participantes com menos de 18 anos de idade, as crianças foram excluídas deste estudo.
• Status de desempenho ECOG 0-1 (consulte o Apêndice A).
• Os participantes devem ter funções normais de órgãos e medulas, conforme definido abaixo:

• Contagem absoluta de neutrófilos > 1.500/µL

  • Plaquetas > 100.000/µL
  • Hemoglobina > 9g/dL
  • Bilirrubina total < 1,5 x limite superior normal institucional (LSN) (participantes com doença de Gilbert documentada podem ter bilirrubina total de até 1,5X LSN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x LSN institucional ou ≤ 5 x LSN para indivíduos com doença metastática documentada para o fígado.
  • Creatinina < LSN institucional ou depuração de creatinina > 60 mL/min/1,73 m2 para indivíduos com níveis de creatinina acima do LSN institucional.
  • QTc basal < 480 ms
• Os efeitos de palbociclibe e avelumabe no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Se, por qualquer motivo, uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente. Mulheres em idade fértil, mulheres que entraram na pós-menopausa por meio do uso de agonistas de GNRH e homens devem concordar em usar contracepção adequada durante o tratamento do protocolo e por pelo menos 60 dias após a última dose da medicação em estudo, se houver risco de contracepção.
• Contracepção adequada é definida como uma forma não hormonal altamente eficaz de contracepção ou duas formas eficazes de contracepção não hormonal pelo participante e/ou parceiro.
• Contracepção não hormonal altamente eficaz
• Métodos de controle de natalidade que resultam em uma baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta são considerados formas altamente eficazes de contracepção.

• Os seguintes métodos contraceptivos não hormonais são aceitáveis:

  • Abstinência verdadeira quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do participante. [A abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis].
  • Esterilização masculina (com documentação pós-vasectomia apropriada da ausência de esperma no ejaculado). Para participantes do sexo feminino, o parceiro vasectomizado deve ser o único parceiro.

OU

-Contracepção Não Hormonal Eficaz

Alternativamente, duas das seguintes formas eficazes de contracepção podem ser usadas:

• Colocação de dispositivo intrauterino (DIU) não hormonal ou sistema intrauterino (SIU). Deve-se levar em consideração o tipo de dispositivo que está sendo usado, pois há taxas de falha mais altas cotadas para certos tipos, por exemplo, aço ou fio de cobre.
• Preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida.
• Capa oclusiva (diafragma ou capa cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida.
• O uso de contraceptivos de barreira deve sempre ser complementado com o uso de espermicida. O seguinte deve ser observado:
• As taxas de insucesso indicam que, quando usados ​​isoladamente, o diafragma e o preservativo não são formas altamente eficazes de contracepção. Portanto, o uso de espermicidas adicionais confere proteção contraceptiva teórica adicional.
• No entanto, os espermicidas sozinhos são ineficazes na prevenção da gravidez quando todo o ejaculado é derramado. Portanto, os espermicidas não são um método contraceptivo de barreira e não devem ser usados ​​isoladamente.

Deve-se notar que são necessárias duas formas de contracepção eficazes. Um método de dupla barreira é aceitável, que é definido como preservativo e capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical/abóbada) com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida.

• As mulheres na pré-menopausa devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo. O teste de gravidez não precisa ser realizado em participantes do sexo feminino que são:

  • Idade > 60 anos; ou
  • Idade < 60 anos com útero intacto e amenorreia por 12 meses consecutivos ou mais E níveis de estrogênio (estradiol) dentro da faixa pós-menopausa; ou
  • Estado-pós ooforectomia bilateral, histerectomia total ou laqueadura bilateral.
• O participante deve ser capaz de engolir e reter a medicação oral.
• Capacidade de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

Critério de exclusão:

• Participantes que receberam terapia endócrina, quimioterapia e/ou biológica dentro de 14 dias antes de entrar no estudo ou aqueles que não se recuperaram de nenhuma toxicidade relacionada ao tratamento anterior (devem se recuperar até não mais que grau 1. Alopecia, neuropatia sensorial Grau ≤ 2, ou outra toxicidade de Grau ≤ 2 que não constitua um risco de segurança com base no julgamento do investigador é aceitável).
• Participantes que estão recebendo terapia concomitante com outros agentes em investigação.
• Disseminação visceral, sintomática e rapidamente progressiva da doença, colocando o participante em risco de complicações com risco de vida a curto prazo.
• Participantes com metástases cerebrais ativas. Metástases cerebrais tratadas estáveis ​​são permitidas (isso inclui participantes que documentaram estabilidade radiológica pelo menos 4 semanas após a radioterapia e não requerem esteróides sistêmicos para o manejo dos sintomas de lesões metastáticas do SNC).
• Participantes que descontinuaram o palbociclibe anterior por toxicidade, ou precisaram de mais de uma dose ou redução de esquema para toxicidade da terapia anterior com palbociclibe. Se um participante precisou de uma redução de dose única durante a terapia anterior com palbociclibe e a tolerou bem, por exemplo, dosagem anterior de 100 mg a cada 3 semanas em 1 semana fora do cronograma, essa dose pode ser selecionada para este estudo.
• Histórico de reações alérgicas ao palbociclibe ou atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao palbociclibe.
• Hipersensibilidade grave prévia conhecida ao produto sob investigação ou a qualquer componente de suas formulações, incluindo reações de hipersensibilidade grave conhecidas a anticorpos monoclonais (NCI CTCAE v4.03 Grau ≥ 3)
• Os participantes que recebem quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes inibidores ou indutores das isoenzimas CYP3A não são elegíveis. Listas incluindo medicamentos e substâncias conhecidas ou com potencial para interagir com as isoenzimas CYP3A são fornecidas no Apêndice B e também podem ser encontradas na Seção 5.4. Como as listas desses agentes mudam constantemente, é importante consultar regularmente uma lista atualizada com frequência, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; textos de referência médica, como o Physicians' Desk Reference, também podem fornecer essas informações. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo medicamento de venda livre ou produto à base de plantas.
• Uso atual de medicamentos listados no Apêndice C que são conhecidos por prolongar o intervalo QT (consulte o Apêndice C)
• Transplante de órgãos prévio, incluindo transplante alogênico de células-tronco
• Uso atual de medicação imunossupressora, exceto: a. esteróides tópicos intranasais, inalados ou injeção local de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular); b. Corticosteroides sistêmicos em doses fisiológicas ≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente; c. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada).
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a: infecção ativa ou contínua que requer terapia sistêmica, doença cardiovascular clinicamente significativa, incluindo: acidente vascular cerebral/derrame (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), instável angina, insuficiência cardíaca congestiva (≥ Classificação II da New York Heart Association) ou arritmia cardíaca grave que requeira medicação, diabetes mellitus não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo. A capacidade de cumprir os requisitos do estudo deve ser avaliada por cada investigador no momento da triagem para participação no estudo.
• Doença autoimune ativa que pode piorar ao receber um agente imunoestimulante. Participantes com diabetes tipo I, vitiligo, psoríase ou doenças hipo ou hipertireoidianas que não requerem tratamento imunossupressor são elegíveis.
• História conhecida de teste positivo para HIV ou síndrome de imunodeficiência adquirida conhecida, ou necessidade de receber terapia antirretroviral combinada para HIV
• História conhecida de condições imunomediadas, incluindo colite, doença inflamatória intestinal que requer esteroides ou terapia imunossupressora, pneumonite ou fibrose pulmonar.
• Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV) na triagem (antígeno de superfície do HBV ou RNA do HCV positivo se o teste de triagem de anticorpos anti-HCV for positivo)
• Vacinação viva dentro de 4 semanas após a primeira dose de avelumabe
• Mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o efeito de palbociclibe e avelumabe em um feto em desenvolvimento é desconhecido. A amamentação deve ser descontinuada antes da entrada no estudo.
• Indivíduos com histórico de uma malignidade diferente não são elegíveis, exceto nas seguintes circunstâncias. Indivíduos com histórico de outras malignidades são elegíveis se estiverem livres de doença por pelo menos 3 anos e forem considerados pelo investigador como tendo baixo risco de recorrência dessa malignidade. Indivíduos com os seguintes tipos de câncer são elegíveis se diagnosticados e tratados nos últimos 5 anos: carcinoma ductal in situ da mama, câncer cervical in situ e carcinoma basocelular ou espinocelular da pele