Palbociclib po CDK a endokrinní terapii (PACE)

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzený hormonální receptor pozitivní (HR+) HER2 negativní metastatický nebo lokálně recidivující neresekovatelný invazivní karcinom prsu. Měření ER, PR a HER2 by měla být prováděna v souladu s institucionálními směrnicemi v prostředí schváleném CLIA. Hraniční hodnoty pro pozitivní/negativní barvení by měly být v souladu s aktuálními směrnicemi ASCO/CAP (Americká společnost klinické onkologie/College of American Pathologists).
• Nárok mají muži a ženy před a po menopauze. U premenopauzálních žen nebo mužských účastníků je vyžadován trvalý měsíční agonista GNRH alespoň 4 týdny před vstupem do studie.

• Účastníci musí mít radiologické nebo objektivní důkazy o progresi endokrinního režimu a režimu inhibitoru CDK 4/6 v metastatickém nastavení a/nebo relapsu/progresi během nebo do 12 měsíců po dokončení režimu endokrinního a inhibitoru CDK4/6 v adjuvantní léčbě .

  • Účastníci museli být dříve vystaveni léčbě inhibitorem CDK4/6 v kombinaci s endokrinní terapií. Je povolena expozice jakémukoli předchozímu inhibitoru CDK4/6 (včetně palbociklibu, abemaciclibu a ribociclibu). Pacienti mohou mít řadu endokrinní terapie po expozici kombinované endokrinní a CDK4/6 inhibitoru.
  • Účastníci museli zůstat na předchozí endokrinní terapii a terapii CDK4/6 v metastatickém stavu bez progrese po dobu nejméně 6 měsíců před vstupem do studie.
  • Není povinné mít režim obsahující inhibitor CDK 4/6 jako nejnovější léčbu.
• Účastníci mohou mít 0-1 předchozí linie cytotoxické chemoterapie v metastatickém nastavení.
• Předchozí endokrinní terapie u metastatického onemocnění může zahrnovat jakýkoli inhibitor aromatázy (AI) nebo tamoxifen, ale nemusí zahrnovat předchozí fulvestrant. U metastatického onemocnění jsou povoleny 1–2 předchozí linie endokrinní terapie.
• Účastníci mohli podstoupit radioterapii pro paliativní účely, ale nesmějí pociťovat toxicitu > 1. stupně související s léčbou a musí léčbu dokončit > 14 dní před registrací.
• Věk ≥18 let. Vzhledem k tomu, že v současné době nejsou k dispozici žádné údaje o dávkování nebo nežádoucích účincích o použití látek ve studii u účastníků <18 let, jsou děti z této studie vyloučeny.
• Stav výkonu ECOG 0-1 (viz Příloha A).
• Účastníci musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

• Absolutní počet neutrofilů > 1 500/µL

  • Krevní destičky > 100 000/ul
  • Hemoglobin > 9 g/dl
  • Celkový bilirubin < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (účastníkům s prokázanou Gilbertovou chorobou je povolen celkový bilirubin až 1,5X ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x institucionální ULN nebo ≤ 5 x ULN u subjektů s prokázaným metastatickým onemocněním jater.
  • Kreatinin < ústavní ULN nebo clearance kreatininu > 60 ml/min/1,73 m2 pro subjekty s hladinami kreatininu nad ústavní ULN.
  • Základní QTc < 480 ms
• Účinky palbociklibu a avelumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Pokud z jakéhokoli důvodu žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Ženy ve fertilním věku, ženy po menopauze díky užívání agonistů GNRH a muži musí souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce po dobu trvání protokolární léčby a alespoň 60 dnů po poslední dávce studovaného léku, pokud existuje riziko antikoncepce.
• Adekvátní antikoncepce je definována jako jedna vysoce účinná nehormonální forma antikoncepce nebo dvě účinné formy nehormonální antikoncepce ze strany účastníka a/nebo partnera.
• Vysoce účinná nehormonální antikoncepce
• Metody antikoncepce, které mají za následek nízkou míru selhání (tj. méně než 1 % ročně), jsou-li používány důsledně a správně, jsou považovány za vysoce účinné formy antikoncepce.

• Přijatelné jsou následující nehormonální metody antikoncepce:

  • Skutečná abstinence, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastníka. [Pravidelná abstinence (např. kalendářní, ovulace, symptotermální postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce].
  • Mužská sterilizace (s příslušnou dokumentací po vazektomii nepřítomnosti spermií v ejakulátu). Pro ženské účastníky by měl být mužský partner po vasektomii jediným partnerem.

NEBO

- Účinná nehormonální antikoncepce

Alternativně lze místo toho použít dvě z následujících účinných forem antikoncepce:

• Umístění nehormonálního nitroděložního tělíska (IUD) nebo nitroděložního systému (IUS). Je třeba vzít v úvahu typ použitého zařízení, protože u určitých typů je uváděna vyšší míra poruchovosti, např. ocelový nebo měděný drát.
• Kondom se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem.
• Okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem.
• Použití bariérové ​​antikoncepce by mělo být vždy doplněno o použití spermicidu. Je třeba poznamenat následující:
• Míra selhání naznačuje, že při samostatném použití nejsou bránice a kondom vysoce účinné formy antikoncepce. Proto použití dalších spermicidů poskytuje další teoretickou antikoncepční ochranu.
• Samotné spermicidy jsou však neúčinné v prevenci těhotenství, když je rozlit celý ejakulát. Proto spermicidy nejsou bariérovou metodou antikoncepce a neměly by se používat samostatně.

Je třeba poznamenat, že jsou vyžadovány dvě formy účinné antikoncepce. Je přijatelná metoda s dvojitou bariérou, která je definována jako kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem.

• Ženy před menopauzou musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči. Těhotenský test není nutné provádět u žen, které jsou:

  • Věk > 60 let; nebo
  • Věk < 60 s intaktní dělohou a amenoreou po dobu 12 po sobě jdoucích měsíců nebo déle A hladiny estrogenu (estradiolu) v postmenopauzálním rozmezí; nebo
  • Stav po bilaterální ooforektomii, totální hysterektomii nebo bilaterální tubární ligaci.
• Účastník musí být schopen polykat a uchovávat perorální léky.
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili endokrinní, chemoterapii a/nebo biologickou léčbu během 14 dnů před vstupem do studie, nebo ti, kteří se nezotabili z žádné předchozí toxicity související s léčbou (musí se zotavit maximálně do stupně 1. Alopecie, senzorická neuropatie Stupeň ≤ 2 nebo jiná toxicita stupně ≤ 2 nepředstavující bezpečnostní riziko na základě úsudku zkoušejícího jsou přijatelné).
• Účastníci, kteří dostávají souběžnou terapii s jinými zkoumanými látkami.
• Rychle progresivní, symptomatické, viscerální šíření onemocnění, které krátkodobě vystavuje účastníka riziku život ohrožujících komplikací.
• Účastníci s aktivními mozkovými metastázami. Stabilně léčené mozkové metastázy jsou povoleny (to zahrnuje účastníky, kteří mají zdokumentovanou radiologickou stabilitu alespoň 4 týdny po radioterapii a nepotřebují systémové steroidy k léčbě symptomů z metastatických lézí CNS).
• Účastníci, kteří přerušili předchozí užívání palbociklibu z důvodu toxicity nebo potřebovali více než jednu dávku nebo snížení schématu kvůli toxicitě z předchozí léčby palbociklibem. Pokud účastník vyžadoval jednorázové snížení dávky během předchozí terapie palbociklibem a dobře ji toleroval, například předchozí dávkování 100 mg qd 3 týdny v 1 týdenním režimu, pak může být tato dávka vybrána pro tuto studii.
• Anamnéza alergických reakcí na palbociklib nebo přisuzovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako palbociklib.
• Známá předchozí těžká přecitlivělost na hodnocený přípravek nebo kteroukoli složku v jeho formulacích, včetně známých závažných reakcí přecitlivělosti na monoklonální protilátky (NCI CTCAE v4.03 stupeň ≥ 3)
• Účastníci, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory izoenzymů CYP3A, nejsou způsobilí. Seznamy obsahující léky a látky známé nebo s potenciálem interagovat s izoenzymy CYP3A jsou uvedeny v příloze B a lze je nalézt také v části 5.4. Protože se seznamy těchto agentů neustále mění, je důležité pravidelně prohlížet často aktualizovaný seznam, jako je http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; Tyto informace mohou také poskytnout lékařské referenční texty, jako je Physicians' Desk Reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude účastníkovi poučeno o riziku interakcí s jinými přípravky a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud účastník zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Současné užívání léků uvedených v příloze C, o kterých je známo, že prodlužují QT interval (viz příloha C)
• Předchozí transplantace orgánů včetně alogenní transplantace kmenových buněk
• Současné užívání imunosupresivní medikace, kromě následujících: a. intranasální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce); b. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu; C. Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření).
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na: probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu, klinicky významné kardiovaskulární onemocnění včetně: cévní mozkové příhody/cévní mozkové příhody (< 6 měsíců před zařazením), infarkt myokardu (< 6 měsíců před zařazením), nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání (≥ třída II klasifikace podle New York Heart Association) nebo závažná srdeční arytmie vyžadující léky, nekontrolovaný diabetes mellitus nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie. Schopnost vyhovět požadavkům studie musí posoudit každý zkoušející v době screeningu účasti ve studii.
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které se může zhoršit po podání imunostimulační látky. Přihlášeni jsou účastníci s diabetem typu I, vitiligem, psoriázou nebo hypo- nebo hypertyreoidálním onemocněním nevyžadujícím imunosupresivní léčbu.
• Známá anamnéza pozitivních testů na HIV nebo známý syndrom získané imunodeficience nebo potřeba podstoupit kombinovanou antiretrovirovou léčbu HIV
• Známá anamnéza imunitně zprostředkovaných stavů včetně kolitidy, zánětlivého onemocnění střev vyžadující steroidní nebo imunosupresivní léčbu, pneumonitidy nebo plicní fibrózy.
• Infekce virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV) při screeningu (pozitivní povrchový antigen HBV nebo HCV RNA, pokud je screeningový test na protilátky proti HCV pozitivní)
• Živá vakcinace do 4 týdnů po první dávce avelumabu
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože účinek palbociklibu a avelumabu na vyvíjející se plod není znám. Před vstupem do studie by mělo být kojení přerušeno.
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností. Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 3 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity. Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: duktální karcinom prsu in situ, karcinom děložního čípku in situ a bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže