Palbociclib nach CDK und endokriner Therapie (PACE)

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen einen histologisch bestätigten Hormonrezeptor-positiven (HR+) HER2-negativen metastasierten oder lokal rezidivierenden inoperablen invasiven Brustkrebs haben. ER-, PR- und HER2-Messungen sollten gemäß den institutionellen Richtlinien in einer CLIA-genehmigten Umgebung durchgeführt werden. Cut-off-Werte für positive/negative Färbungen sollten den aktuellen ASCO/CAP-Richtlinien (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) entsprechen.
• Teilnahmeberechtigt sind Männer sowie Frauen vor und nach der Menopause. Bei Frauen oder männlichen Teilnehmern vor der Menopause ist eine fortlaufende monatliche GNRH-Agonisierung mindestens 4 Wochen vor Studienbeginn erforderlich.

• Die Teilnehmer müssen radiologische oder objektive Beweise für eine Progression bei einem endokrinen und CDK 4/6-Inhibitor-Regime im metastasierten Setting und/oder einen Rückfall/Progression während oder innerhalb von 12 Monaten nach Abschluss eines endokrinen und CDK4/6-Inhibitor-Regimes im adjuvanten Setting haben .

  • Die Teilnehmer müssen zuvor einer CDK4/6-Inhibitortherapie in Kombination mit einer endokrinen Therapie ausgesetzt gewesen sein. Die Exposition gegenüber früheren CDK4/6-Inhibitoren (einschließlich Palbociclib, Abemaciclib und Ribociclib) ist erlaubt. Patienten können nach einer kombinierten Exposition mit endokrinen und CDK4/6-Inhibitoren eine Reihe endokriner Therapien erhalten.
  • Die Teilnehmer müssen mindestens 6 Monate vor Studienbeginn eine vorherige endokrine und CDK4/6-Therapie in der metastasierten Umgebung ohne Progression erhalten haben.
  • Es ist nicht zwingend erforderlich, als letzte Behandlung ein Regime mit CDK 4/6-Inhibitoren zu erhalten.
• Die Teilnehmer haben möglicherweise 0-1 vorherige Linien einer zytotoxischen Chemotherapie in der metastasierten Umgebung.
• Eine vorangegangene endokrine Therapie im metastasierten Setting kann einen beliebigen Aromatasehemmer (AI) oder Tamoxifen beinhalten, darf aber keine vorangegangene Fulvestrant-Therapie beinhalten. Im metastasierten Setting sind 1-2 vorherige endokrine Therapielinien erlaubt.
• Die Teilnehmer haben möglicherweise eine Strahlentherapie zu palliativen Zwecken erhalten, dürfen jedoch keine behandlungsbedingten Toxizitäten > Grad 1 aufweisen und müssen die Behandlung > 14 Tage vor der Registrierung abgeschlossen haben.
• Alter ≥18 Jahre. Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von Studienwirkstoffen bei Teilnehmern unter 18 Jahren verfügbar sind, werden Kinder von dieser Studie ausgeschlossen.
• ECOG-Leistungsstatus 0-1 (siehe Anhang A).
• Die Teilnehmer müssen eine normale Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

• Absolute Neutrophilenzahl > 1.500/µl

  • Blutplättchen > 100.000/µl
  • Hämoglobin > 9 g/dl
  • Gesamtbilirubin < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (Teilnehmer mit dokumentierter Gilbert-Krankheit dürfen Gesamtbilirubin bis zum 1,5-fachen ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x ULN der Institution oder ≤ 5 x ULN für Patienten mit dokumentierter Lebermetastasierung.
  • Kreatinin < institutioneller ULN oder Kreatinin-Clearance > 60 ml/min/1,73 m2 für Probanden mit Kreatininwerten über dem institutionellen ULN.
  • Ausgangs-QTc < 480 ms
• Die Auswirkungen von Palbociclib und Avelumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie aus irgendeinem Grund schwanger werden oder vermuten, dass sie schwanger ist, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren. Frauen im gebärfähigen Alter, Frauen, die durch die Anwendung von GNRH-Agonisten postmenopausal gemacht wurden, und Männer müssen zustimmen, für die Dauer der Protokollbehandlung und für mindestens 60 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden, wenn das Risiko einer Empfängnisverhütung besteht.
• Eine ausreichende Verhütung ist definiert als eine hochwirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethode oder zwei wirksame nicht-hormonelle Verhütungsmethoden durch die Teilnehmerin und/oder den Partner.
• Hochwirksame nicht-hormonelle Verhütung
• Verhütungsmethoden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer geringen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führen, gelten als hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung.

• Die folgenden nicht-hormonellen Verhütungsmethoden sind akzeptabel:

  • Echte Abstinenz, wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers vereinbar ist. [Periodische Abstinenz (z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale Methoden nach dem Eisprung) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden].
  • Sterilisation des Mannes (mit entsprechender Dokumentation nach der Vasektomie über das Fehlen von Spermien im Ejakulat). Bei weiblichen Teilnehmern sollte der vasektomierte männliche Partner der einzige Partner sein.

ODER

-Effektive nicht-hormonelle Empfängnisverhütung

Alternativ können stattdessen zwei der folgenden wirksamen Formen der Empfängnisverhütung angewendet werden:

• Platzierung eines nicht-hormonellen Intrauterinpessars (IUP) oder Intrauterinpessar (IUS). Der verwendete Gerätetyp sollte berücksichtigt werden, da für bestimmte Typen, z. B. Stahl- oder Kupferdraht, höhere Ausfallraten angegeben werden.
• Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen.
• Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen.
• Die Anwendung von Barriere-Kontrazeptiva sollte immer durch die Anwendung von Spermizid ergänzt werden. Folgendes ist zu beachten:
• Misserfolgsraten weisen darauf hin, dass das Diaphragma und das Kondom, wenn sie allein verwendet werden, keine hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung sind. Daher verleiht die Verwendung zusätzlicher Spermizide einen zusätzlichen theoretischen Verhütungsschutz.
• Spermizide allein sind jedoch unwirksam, um eine Schwangerschaft zu verhindern, wenn das gesamte Ejakulat verschüttet wird. Daher sind Spermizide keine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung und sollten nicht allein angewendet werden.

Es sollte beachtet werden, dass zwei Formen einer wirksamen Empfängnisverhütung erforderlich sind. Eine doppelte Barrieremethode ist akzeptabel, die als Kondom und Verschlusskappe (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen definiert ist.

• Frauen vor der Menopause müssen einen negativen Schwangerschaftstest im Serum oder Urin haben. Schwangerschaftstests müssen nicht durchgeführt werden bei Teilnehmerinnen, die:

  • Alter > 60 Jahre; oder
  • Alter < 60 mit intaktem Uterus und Amenorrhoe für 12 aufeinanderfolgende Monate oder mehr UND Östrogenspiegel (Estradiol) im postmenopausalen Bereich; oder
  • Status nach bilateraler Ovarektomie, totaler Hysterektomie oder bilateraler Tubenligatur.
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten.
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

• Teilnehmer, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studie eine endokrine, chemotherapeutische und/oder biologische Therapie erhalten haben, oder diejenigen, die sich nicht von früheren behandlungsbedingten Toxizitäten erholt haben (darf sich bis zu Grad 1 erholen. Alopezie, sensorische Neuropathie Grad ≤ 2 oder eine andere Toxizität des Grades ≤ 2, die nach Einschätzung des Prüfers kein Sicherheitsrisiko darstellt, sind akzeptabel).
• Teilnehmer, die eine gleichzeitige Therapie mit anderen Prüfsubstanzen erhalten.
• Rasch fortschreitende, symptomatische, viszerale Ausbreitung der Krankheit, die den Teilnehmer kurzfristig dem Risiko lebensbedrohlicher Komplikationen aussetzt.
• Teilnehmer mit aktiven Hirnmetastasen. Stabil behandelte Hirnmetastasen sind erlaubt (dies schließt Teilnehmer ein, die mindestens 4 Wochen nach der Strahlentherapie eine radiologische Stabilität dokumentiert haben und keine systemischen Steroide zur Behandlung von Symptomen von ZNS-metastasierenden Läsionen benötigen).
• Teilnehmer, die zuvor Palbociclib wegen Toxizität abgesetzt haben oder mehr als eine Dosis oder Planreduktion wegen Toxizität von einer früheren Palbociclib-Therapie benötigten. Wenn ein Teilnehmer während einer vorherigen Palbociclib-Therapie eine Einzeldosisreduktion benötigte und diese gut vertragen hat, z. B. eine vorherige Dosierung von 100 mg qd 3 Wochen mit 1 Woche Abweichung vom Zeitplan, kann diese Dosis für diese Studie ausgewählt werden.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen auf Palbociclib oder zurückzuführen auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Palbociclib.
• Bekannte frühere schwere Überempfindlichkeit gegen das Prüfprodukt oder einen Bestandteil seiner Formulierungen, einschließlich bekannter schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (NCI CTCAE v4.03 Grad ≥ 3)
• Teilnehmer, die Medikamente oder Substanzen erhalten, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A-Isoenzymen sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Listen mit Medikamenten und Substanzen, von denen bekannt ist oder dass sie möglicherweise mit den CYP3A-Isoenzymen interagieren, sind in Anhang B enthalten und können auch in Abschnitt 5.4 gefunden werden. Da sich die Listen dieser Mittel ständig ändern, ist es wichtig, regelmäßig eine häufig aktualisierte Liste wie http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx zu konsultieren; medizinische Referenztexte wie die Physicians' Desk Reference können diese Informationen ebenfalls enthalten. Als Teil des Registrierungsverfahrens/Einverständniserklärungsverfahrens wird der Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen und darüber beraten, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer ein neues rezeptfreies Arzneimittel in Erwägung zieht oder pflanzliches Produkt.
• Derzeitige Einnahme von Arzneimitteln, die in Anhang C aufgeführt sind und von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern (siehe Anhang C)
• Vorherige Organtransplantation einschließlich allogener Stammzelltransplantation
• Derzeitige Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten, mit Ausnahme der folgenden: a. intranasale, inhalierte, topische Steroide oder lokale Steroidinjektion (z. B. intraartikuläre Injektion); b. Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; c. Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation).
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: anhaltende oder aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, klinisch signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, einschließlich: zerebraler vaskulärer Unfall/Schlaganfall (< 6 Monate vor der Einschreibung), Myokardinfarkt (< 6 Monate vor der Einschreibung), instabil Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (≥ New York Heart Association Klassifikation Klasse II) oder schwerwiegende Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern, unkontrollierter Diabetes mellitus oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden. Die Fähigkeit, die Studienanforderungen zu erfüllen, muss von jedem Prüfer zum Zeitpunkt des Screenings auf Studienteilnahme beurteilt werden.
• Aktive Autoimmunerkrankung, die sich verschlechtern kann, wenn ein immunstimulierendes Mittel verabreicht wird. Teilnehmer mit Diabetes Typ I, Vitiligo, Psoriasis oder Hypo- oder Hyperthyreose, die keine immunsuppressive Behandlung erfordern, sind teilnahmeberechtigt.
• Bekannte HIV-positive Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom oder Notwendigkeit einer antiretroviralen Kombinationstherapie gegen HIV
• Bekannte Vorgeschichte von immunvermittelten Zuständen, einschließlich Colitis, entzündlicher Darmerkrankung, die eine Steroid- oder immunsuppressive Therapie erfordert, Pneumonitis oder Lungenfibrose.
• Infektion mit Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening (positives HBV-Oberflächenantigen oder HCV-RNA, wenn Anti-HCV-Antikörper-Screening-Test positiv)
• Lebendimpfung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Avelumab-Dosis
• Schwangere Frauen sind von dieser Studie ausgeschlossen, da die Wirkung von Palbociclib und Avelumab auf einen sich entwickelnden Fötus unbekannt ist. Das Stillen sollte vor Eintritt in die Studie abgebrochen werden.
• Personen mit einer Vorgeschichte einer anderen Malignität sind außer unter den folgenden Umständen nicht förderfähig. Personen mit einer Vorgeschichte anderer bösartiger Erkrankungen sind geeignet, wenn sie seit mindestens 3 Jahren krankheitsfrei sind und nach Ansicht des Prüfarztes ein geringes Risiko für das Wiederauftreten dieser bösartigen Erkrankung aufweisen. Personen mit den folgenden Krebsarten sind förderfähig, wenn sie innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert und behandelt wurden: Duktalkarzinom in situ der Brust, Gebärmutterhalskrebs in situ und Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom der Haut