Palbociclib efter CDK og endokrin terapi (PACE)

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have histologisk bekræftet hormonreceptor-positiv (HR+) HER2-negativ metastatisk eller lokalt tilbagevendende inoperabel invasiv brystkræft. ER-, PR- og HER2-målinger skal udføres i henhold til institutionelle retningslinjer i en CLIA-godkendt indstilling. Afskæringsværdier for positiv/negativ farvning skal være i overensstemmelse med gældende ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) retningslinjer.
• Mænd og præ- og postmenopausale kvinder er berettigede. Løbende månedlig GNRH-agonist er påkrævet hos præmenopausale kvinder eller mandlige deltagere i mindst 4 uger før studiestart.

• Deltagerne skal have radiologisk eller objektiv evidens for progression på en endokrin og CDK 4/6-hæmmer-kur i metastaserende omgivelser og/eller tilbagefald/progression under eller inden for 12 måneder efter afslutning af en endokrin og CDK4/6-hæmmer-kur i adjuverende indstilling .

  • Deltagerne skal tidligere have været udsat for CDK4/6-hæmmerbehandling i kombination med endokrin behandling. Eksponering for enhver tidligere CDK4/6-hæmmer (inklusive palbociclib, abemaciclib og ribociclib) er tilladt. Patienter kan have en endokrin behandlingslinje efter kombinationseksponering af endokrine og CDK4/6-hæmmere.
  • Deltagerne skal have været på tidligere endokrin- og CDK4/6-behandling i metastaserende omgivelser uden progression i mindst 6 måneder før studiestart.
  • Det er ikke obligatorisk at have et regime med CDK 4/6-hæmmer som den seneste behandling.
• Deltagerne kan have 0-1 tidligere linjer med cytotoksisk kemoterapi i metastaserende omgivelser.
• Tidligere endokrin behandling i metastaserende omgivelser kan omfatte enhver aromatasehæmmer (AI) eller tamoxifen, men kan ikke omfatte tidligere fulvestrant. I metastaserende omgivelser er 1-2 tidligere linjer med endokrin behandling tilladt.
• Deltagerne kan have modtaget strålebehandling i palliativt øjemed, men må ikke have > grad 1 behandlingsrelaterede toksiciteter og skal have afsluttet behandling > 14 dage før registrering.
• Alder ≥18 år. Fordi der i øjeblikket ikke er tilgængelige data om dosering eller bivirkninger vedrørende brugen af ​​undersøgelsesmidler hos deltagere <18 år, er børn udelukket fra denne undersøgelse.
• ECOG ydeevnestatus 0-1 (se appendiks A).
• Deltagerne skal have normal organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

• Absolut neutrofiltal > 1.500/µL

  • Blodplader > 100.000/µL
  • Hæmoglobin > 9 g/dL
  • Total bilirubin < 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (deltagere med dokumenteret Gilberts sygdom får lov til total bilirubin op til 1,5X ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x institutionel ULN eller ≤ 5 x ULN for forsøgspersoner med dokumenteret metastatisk sygdom i leveren.
  • Kreatinin < institutionel ULN eller kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m2 for forsøgspersoner med kreatininniveauer over institutionel ULN.
  • Baseline QTc < 480 ms
• Effekten af ​​palbociclib og avelumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Hvis en kvinde af en eller anden grund bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge. Kvinder i den fødedygtige alder, kvinder, der er gjort postmenopausale ved brug af GNRH-agonister, og mænd skal acceptere at bruge passende prævention i varigheden af ​​protokolbehandlingen og i mindst 60 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin, hvis der er risiko for prævention.
• Tilstrækkelig prævention er defineret som én yderst effektiv ikke-hormonel præventionsform eller to effektive former for ikke-hormonel prævention af deltageren og/eller partneren.
• Meget effektiv ikke-hormonel prævention
• Præventionsmetoder, der resulterer i en lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når de anvendes konsekvent og korrekt, betragtes som yderst effektive former for prævention.

• Følgende ikke-hormonelle præventionsmetoder er acceptable:

  • Ægte afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med den foretrukne og sædvanlige livsstil hos deltageren. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske metoder efter ægløsning) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder].
  • Mandlig sterilisering (med passende post-vasektomi dokumentation for fravær af sæd i ejakulatet). For kvindelige deltagere bør den vasektomiserede mandlige partner være den eneste partner.

ELLER

- Effektiv ikke-hormonel prævention

Alternativt kan to af følgende effektive præventionsformer bruges i stedet:

• Placering af ikke-hormonal intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS). Der bør tages hensyn til den type enhed, der anvendes, da der er angivet højere fejlfrekvenser for visse typer, f.eks. stål- eller kobbertråd.
• Kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille.
• Okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille.
• Brugen af ​​barrierepræventionsmidler bør altid suppleres med brug af sæddræbende middel. Følgende skal bemærkes:
• Fejlrater indikerer, at membranen og kondomet, når de bruges alene, ikke er særlig effektive præventionsformer. Derfor giver brugen af ​​yderligere spermicider yderligere teoretisk præventionsbeskyttelse.
• Men sæddræbende midler alene er ineffektive til at forhindre graviditet, når hele ejakulatet er spildt. Derfor er sæddræbende midler ikke en barrieremetode til prævention og bør ikke bruges alene.

Det skal bemærkes, at der kræves to former for effektiv prævention. En dobbeltbarrieremetode er acceptabel, hvilket defineres som kondom og okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter) med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille.

• Præmenopausale kvinder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest. Det er ikke nødvendigt at udføre graviditetstest hos kvindelige deltagere, der er:

  • Alder > 60 år; eller
  • Alder < 60 med intakt livmoder og amenoré i 12 på hinanden følgende måneder eller mere OG østrogen (estradiol) niveauer inden for postmenopausalt område; eller
  • Status-post bilateral oophorektomi, total hysterektomi eller bilateral tubal ligering.
• Deltageren skal være i stand til at sluge og beholde oral medicin.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltagere, der har haft endokrin, kemoterapi og/eller biologisk behandling inden for 14 dage før indtræden i undersøgelsen, eller dem, der ikke er kommet sig over nogen tidligere behandlingsrelateret toksicitet (må komme sig til højst grad 1. Alopeci, sensorisk neuropati Grade ≤ 2, eller anden grad ≤ 2 toksicitet, der ikke udgør en sikkerhedsrisiko baseret på investigators vurdering, er acceptable).
• Deltagere, der modtager samtidig behandling med andre forsøgsmidler.
• Hurtigt progressiv, symptomatisk, visceral spredning af sygdom, der placerer deltageren i risiko for livstruende komplikationer på kort sigt.
• Deltagere med aktive hjernemetastaser. Stabile behandlede hjernemetastaser er tilladt (dette inkluderer deltagere, der har dokumenteret radiologisk stabilitet mindst 4 uger efter strålebehandling og ikke kræver systemiske steroider til behandling af symptomer fra metastatiske læsioner i CNS).
• Deltagere, som tidligere har ophørt med palbociclib på grund af toksicitet, eller som har haft behov for mere end én dosis- eller tidsplanreduktion for toksicitet fra tidligere palbociclib-behandling. Hvis en deltager havde behov for en enkelt dosisreduktion under forudgående behandling med palbociclib og tolererede det godt, f.eks. tidligere dosering på 100 mg qd 3 uger på 1 uge uden for skemaet, end den dosis kan vælges til dette forsøg.
• Anamnese med allergiske reaktioner over for palbociclib eller tilskrevet forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som palbociclib.
• Kendt tidligere alvorlig overfølsomhed over for forsøgsprodukt eller enhver komponent i dets formuleringer, herunder kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
• Deltagere, der modtager medicin eller stoffer, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A-isoenzymer, er ikke kvalificerede. Lister med medicin og stoffer, der er kendte eller med potentiale til at interagere med CYP3A-isoenzymer, findes i appendiks B og kan også findes i afsnit 5.4. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret liste såsom http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinske referencetekster såsom Lægernes Desk Reference kan også give disse oplysninger. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil deltageren blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis deltageren overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Aktuel brug af lægemidler anført i appendiks C, som vides at forlænge QT-intervallet (se appendiks C)
• Tidligere organtransplantation inklusive allogen stamcelletransplantation
• Nuværende brug af immunsuppressiv medicin, bortset fra følgende: a. intranasale, inhalerede, topiske steroider eller lokal steroidinjektion (f.eks. intraartikulær injektion); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag af prednison eller tilsvarende; c. Steroider som præmedicinering til overfølsomhedsreaktioner (f.eks. præmedicinering til CT-scanning).
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til: igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom, herunder: cerebral vaskulær ulykke/slagtilfælde (< 6 måneder før indskrivning), myokardieinfarkt (< 6 måneder før indskrivning), ustabil angina, kongestiv hjerteinsufficiens (≥ New York Heart Association Classification Class II) eller alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin, ukontrolleret diabetes mellitus eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav. Evnen til at overholde undersøgelseskravene skal vurderes af hver investigator på tidspunktet for screeningen for undersøgelsesdeltagelse.
• Aktiv autoimmun sygdom, der kan forværres ved modtagelse af et immunstimulerende middel. Deltagere med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hyperthyreoideasygdomme, der ikke kræver immunsuppressiv behandling, er kvalificerede.
• Kendt historie med test positiv for HIV eller kendt erhvervet immundefektsyndrom eller behov for at modtage antiretroviral kombinationsbehandling for HIV
• Kendt historie med immunmedierede tilstande, herunder colitis, inflammatorisk tarmsygdom, der kræver steroid eller immunsuppressiv terapi, pneumonitis eller lungefibrose.
• Hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion ved screening (positivt HBV overfladeantigen eller HCV RNA, hvis anti-HCV antistof screening tester positiv)
• Levende vaccination inden for 4 uger efter den første dosis avelumab
• Gravide kvinder er udelukket fra denne undersøgelse, fordi effekten af ​​palbociclib og avelumab på et foster under udvikling er ukendt. Amning bør afbrydes før påbegyndelse af undersøgelsen.
• Personer med en historie med en anden malignitet er ikke berettigede undtagen i følgende omstændigheder. Personer med en anamnese med andre maligne sygdomme er berettigede, hvis de har været sygdomsfrie i mindst 3 år og af investigator vurderes at have lav risiko for gentagelse af den malignitet. Personer med følgende kræftformer er kvalificerede, hvis de er diagnosticeret og behandlet inden for de seneste 5 år: duktalt carcinom in situ i brystet, livmoderhalskræft in situ og basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden