Palbociclib etter CDK og endokrin terapi (PACE)

Inklusjonskriterier:

• Deltakerne må ha histologisk bekreftet hormonreseptorpositiv (HR+) HER2-negativ metastatisk eller lokalt tilbakevendende inoperabel invasiv brystkreft. ER-, PR- og HER2-målinger bør utføres i henhold til institusjonelle retningslinjer, i en CLIA-godkjent innstilling. Avskjæringsverdier for positiv/negativ farging bør være i samsvar med gjeldende retningslinjer fra ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists).
• Menn og pre- og postmenopausale kvinner er kvalifisert. Pågående månedlig GNRH-agonist er nødvendig hos premenopausale kvinner eller mannlige deltakere i minst 4 uker før studiestart.

• Deltakerne må ha radiologiske eller objektive bevis på progresjon på en endokrin og CDK 4/6-hemmerregime i metastatisk setting, og/eller tilbakefall/progresjon under eller innen 12 måneder etter fullføring av en endokrin og CDK4/6-hemmerkur i adjuvant setting .

  • Deltakerne må tidligere ha vært eksponert for CDK4/6-hemmerbehandling i kombinasjon med endokrin behandling. Eksponering for tidligere CDK4/6-hemmere (inkludert palbociclib, abemaciclib og ribociclib) er tillatt. Pasienter kan ha en linje med endokrin terapi etter kombinasjonseksponering av endokrine og CDK4/6-hemmere.
  • Deltakerne må ha vært på tidligere endokrin- og CDK4/6-behandling i metastatisk setting uten progresjon i minst 6 måneder før studiestart.
  • Det er ikke obligatorisk å ha et regime som inneholder CDK 4/6-hemmere som siste behandling.
• Deltakerne kan ha 0-1 tidligere linjer med cytotoksisk kjemoterapi i metastatisk setting.
• Tidligere endokrin behandling i metastatisk setting kan inkludere enhver aromatasehemmer (AI) eller tamoxifen, men kan ikke inkludere tidligere fulvestrant. I metastatisk setting er 1-2 tidligere linjer med endokrin terapi tillatt.
• Deltakerne kan ha mottatt strålebehandling i palliativt formål, men må ikke oppleve > grad 1 behandlingsrelaterte toksisiteter, og må ha fullført behandling > 14 dager før registrering.
• Alder ≥18 år. Fordi det foreløpig ikke er tilgjengelige doserings- eller bivirkningsdata om bruk av studiemidler hos deltakere <18 år, er barn ekskludert fra denne studien.
• ECOG ytelsesstatus 0-1 (se vedlegg A).
• Deltakere må ha normal organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

• Absolutt nøytrofiltall > 1500/µL

  • Blodplater > 100 000/µL
  • Hemoglobin > 9g/dL
  • Total bilirubin < 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (deltakere med dokumentert Gilberts sykdom tillates total bilirubin opp til 1,5X ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x institusjonell ULN, eller ≤ 5 x ULN for personer med dokumentert metastatisk sykdom i leveren.
  • Kreatinin < institusjonell ULN eller kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m2 for forsøkspersoner med kreatininnivåer over institusjonell ULN.
  • Baseline QTc < 480 ms
• Effekten av palbociclib og avelumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Hvis en kvinne av en eller annen grunn skulle bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart. Kvinner i fertil alder, kvinner som er gjort postmenopausale ved bruk av GNRH-agonister, og menn må samtykke i å bruke adekvat prevensjon under varigheten av protokollbehandlingen og i minst 60 dager etter siste dose med studiemedisin hvis risikoen for prevensjon eksisterer.
• Adekvat prevensjon er definert som én svært effektiv ikke-hormonell prevensjonsform eller to effektive former for ikke-hormonell prevensjon av deltakeren og/eller partneren.
• Svært effektiv ikke-hormonell prevensjon
• Prevensjonsmetoder som resulterer i en lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig, anses som svært effektive former for prevensjon.

• Følgende ikke-hormonelle prevensjonsmetoder er akseptable:

  • Ekte avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren. [Periodisk abstinens (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske metoder etter eggløsning) og abstinenser er ikke akseptable prevensjonsmetoder].
  • Hannsterilisering (med passende dokumentasjon etter vasektomi på fravær av sæd i ejakulatet). For kvinnelige deltakere bør den vasektomiserte mannlige partneren være den eneste partneren.

ELLER

- Effektiv ikke-hormonell prevensjon

Alternativt kan to av følgende effektive prevensjonsformer brukes i stedet:

• Plassering av ikke-hormonell intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS). Det bør tas hensyn til typen enhet som brukes, siden det er oppgitt høyere feilprosent for visse typer, f.eks. stål- eller kobbertråd.
• Kondom med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille.
• Okklusiv hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille.
• Bruk av barriereprevensjonsmidler bør alltid suppleres med bruk av sæddrepende middel. Følgende bør bemerkes:
• Sviktfrekvenser indikerer at når de brukes alene, er membranen og kondomet ikke svært effektive former for prevensjon. Derfor gir bruk av ekstra spermicider ekstra teoretisk prevensjonsbeskyttelse.
• Imidlertid er sæddrepende midler alene ineffektive for å forhindre graviditet når hele ejakulatet er sølt. Derfor er ikke sæddrepende midler en barrieremetode for prevensjon og bør ikke brukes alene.

Det skal bemerkes at det kreves to former for effektiv prevensjon. En dobbel barrieremetode er akseptabel, som er definert som kondom og okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter) med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille.

• Premenopausale kvinner må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest. Graviditetstesting trenger ikke forfølges hos kvinnelige deltakere som er:

  • Alder > 60 år; eller
  • Alder < 60 med intakt livmor og amenoré i 12 påfølgende måneder eller mer OG østrogen (østradiol) nivåer innenfor postmenopausalt område; eller
  • Status-post bilateral ooforektomi, total hysterektomi eller bilateral tubal ligering.
• Deltakeren må kunne svelge og beholde orale medisiner.
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

• Deltakere som har hatt endokrin, kjemoterapi og/eller biologisk behandling innen 14 dager før de gikk inn i studien, eller de som ikke har kommet seg etter noen tidligere behandlingsrelatert toksisitet (må komme seg til ikke mer enn grad 1. Alopecia, sensorisk nevropati Grad ≤ 2, eller annen grad ≤ 2 toksisitet som ikke utgjør en sikkerhetsrisiko basert på etterforskerens vurdering er akseptable).
• Deltakere som får samtidig behandling med andre undersøkelsesmidler.
• Raskt progressiv, symptomatisk, visceral spredning av sykdom som setter deltakeren i fare for livstruende komplikasjoner på kort sikt.
• Deltakere med aktive hjernemetastaser. Stabile behandlede hjernemetastaser er tillatt (dette inkluderer deltakere som har dokumentert radiologisk stabilitet minst 4 uker etter strålebehandling, og som ikke krever systemiske steroider for behandling av symptomer fra CNS-metastatiske lesjoner).
• Deltakere som har seponert tidligere palbociclib på grunn av toksisitet, eller har trengt mer enn én dose eller tidsplanreduksjon for toksisitet fra tidligere palbociclib-behandling. Hvis en deltaker trengte en enkeltdosereduksjon under tidligere palbociclib-behandling og tolererte det godt, for eksempel tidligere dosering på 100 mg qd 3 uker på 1 uke utenfor skjema, enn den dosen kan velges for denne studien.
• Anamnese med allergiske reaksjoner på palbociclib eller tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som palbociclib.
• Kjent tidligere alvorlig overfølsomhet overfor undersøkelsesproduktet eller en hvilken som helst komponent i dets formuleringer, inkludert kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
• Deltakere som får medisiner eller stoffer som er sterke hemmere eller indusere av CYP3A-isoenzymer er ikke kvalifisert. Lister inkludert medisiner og stoffer som er kjent eller som kan interagere med CYP3A-isoenzymene er gitt i vedlegg B, og kan også finnes i avsnitt 5.4. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert liste som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medisinske referansetekster som Physicians' Desk Reference kan også gi denne informasjonen. Som en del av prosedyrene for påmelding/informert samtykke vil deltakeren bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva de skal gjøre hvis nye medisiner må forskrives eller hvis deltakeren vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Nåværende bruk av legemidler oppført i vedlegg C som er kjent for å forlenge QT-intervallet (se vedlegg C)
• Tidligere organtransplantasjon inkludert allogen stamcelletransplantasjon
• Nåværende bruk av immundempende medisiner, bortsett fra følgende: a. intranasale, inhalerte, topiske steroider eller lokal steroidinjeksjon (f.eks. intraartikulær injeksjon); b. Systemiske kortikosteroider i fysiologiske doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller tilsvarende; c. Steroider som premedisinering for overfølsomhetsreaksjoner (f.eks. premedisinering med CT-skanning).
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til: pågående eller aktiv infeksjon som krever systemisk terapi, klinisk signifikant kardiovaskulær sykdom inkludert: cerebral vaskulær ulykke/slag (< 6 måneder før påmelding), hjerteinfarkt (< 6 måneder før påmelding), ustabil angina, kongestiv hjertesvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II), eller alvorlig hjertearytmi som krever medisinering, ukontrollert diabetes mellitus eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav. Evnen til å oppfylle studiekrav skal vurderes av hver etterforsker på tidspunktet for screening for studiedeltakelse.
• Aktiv autoimmun sykdom som kan forverres når du mottar et immunstimulerende middel. Deltakere med diabetes type I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasykdommer som ikke krever immunsuppressiv behandling er kvalifisert.
• Kjent historie med å ha testet positivt for HIV eller kjent ervervet immunsviktsyndrom, eller behov for å motta antiretroviral kombinasjonsbehandling for HIV
• Kjent historie med immunmedierte tilstander inkludert kolitt, inflammatorisk tarmsykdom som krever steroid eller immunsuppressiv terapi, pneumonitt eller lungefibrose.
• Hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon ved screening (positivt HBV overflateantigen eller HCV RNA hvis anti-HCV antistoffscreening tester positivt)
• Levende vaksinasjon innen 4 uker etter første dose avelumab
• Gravide kvinner er ekskludert fra denne studien fordi effekten av palbociclib og avelumab på et foster i utvikling er ukjent. Amming bør avbrytes før man begynner på studien.
• Personer med en historie med en annen malignitet er ikke kvalifisert bortsett fra følgende omstendigheter. Personer med en historie med andre maligniteter er kvalifisert hvis de har vært sykdomsfrie i minst 3 år og vurderes av etterforskeren å ha lav risiko for tilbakefall av den maligniteten. Personer med følgende kreftformer er kvalifisert hvis de er diagnostisert og behandlet i løpet av de siste 5 årene: duktalt karsinom in situ i brystet, livmorhalskreft in situ og basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden