Palbociclib después de CDK y terapia endocrina (PACE)

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener cáncer de mama invasivo irresecable metastásico o localmente recurrente confirmado histológicamente con receptor hormonal positivo (HR+) HER2 negativo. Las mediciones de ER, PR y HER2 deben realizarse de acuerdo con las pautas institucionales, en un entorno aprobado por CLIA. Los valores de corte para la tinción positiva/negativa deben estar de acuerdo con las pautas actuales de ASCO/CAP (Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica/Colegio de Patólogos Estadounidenses).
• Los hombres y las mujeres pre y posmenopáusicas son elegibles. Se requiere un agonista de GNRH mensual continuo en mujeres premenopáusicas o participantes masculinos durante al menos 4 semanas antes del ingreso al estudio.

• Los participantes deben tener evidencia radiológica u objetiva de progresión en un régimen endocrino e inhibidor de CDK 4/6 en el entorno metastásico, y/o recaída/progresión durante o dentro de los 12 meses posteriores a la finalización de un régimen endocrino e inhibidor de CDK4/6 en el entorno adyuvante. .

  • Los participantes deben haber estado expuestos previamente a la terapia con inhibidores de CDK4/6 en combinación con terapia endocrina. Se permite la exposición a cualquier inhibidor de CDK4/6 anterior (incluidos palbociclib, abemaciclib y ribociclib). Los pacientes pueden tener una línea de terapia endocrina después de la exposición a inhibidores de CDK4/6 y endócrinos combinados.
  • Los participantes deben haber permanecido en tratamiento endocrino y CDK4/6 previo en el entorno metastásico sin progresión durante al menos 6 meses antes del ingreso al estudio.
  • No es obligatorio tener un régimen que contenga un inhibidor de CDK 4/6 como tratamiento más reciente.
• Los participantes pueden tener 0-1 líneas previas de quimioterapia citotóxica en el entorno metastásico.
• La terapia endocrina previa en el entorno metastásico puede incluir cualquier inhibidor de la aromatasa (AI) o tamoxifeno, pero puede no incluir fulvestrant previo. En el entorno metastásico, se permiten 1-2 líneas previas de terapia endocrina.
• Los participantes pueden haber recibido radioterapia con fines paliativos, pero no deben experimentar toxicidades relacionadas con el tratamiento > grado 1 y deben haber completado el tratamiento > 14 días antes del registro.
• Edad ≥18 años. Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de los agentes del estudio en participantes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG 0-1 (ver Apéndice A).
• Los participantes deben tener una función normal de órganos y médula como se define a continuación:

• Recuento absoluto de neutrófilos > 1500/µL

  • Plaquetas > 100.000/µL
  • Hemoglobina > 9g/dL
  • Bilirrubina total < 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN) (los participantes con enfermedad de Gilbert documentada pueden tener una bilirrubina total de hasta 1,5X LSN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x ULN institucional, o ≤ 5 x ULN para sujetos con enfermedad metastásica documentada en el hígado.
  • Creatinina < LSN institucional o aclaramiento de creatinina > 60 ml/min/1,73 m2 para sujetos con niveles de creatinina por encima del LSN institucional.
  • QTc basal < 480 ms
• Se desconocen los efectos de palbociclib y avelumab en el feto humano en desarrollo. Si, por cualquier motivo, una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar de inmediato a su médico tratante. Las mujeres en edad fértil, las mujeres posmenopáusicas mediante el uso de agonistas de la GNRH y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento del protocolo y durante al menos 60 días después de la última dosis del medicamento del estudio si existe el riesgo de anticoncepción.
• La anticoncepción adecuada se define como una forma de anticoncepción no hormonal altamente efectiva o dos formas efectivas de anticoncepción no hormonal por parte del participante y/o la pareja.
• Anticoncepción no hormonal altamente efectiva
• Los métodos de control de la natalidad que dan como resultado una tasa de falla baja (es decir, menos del 1% por año) cuando se usan de manera consistente y correcta se consideran formas anticonceptivas altamente efectivas.

• Los siguientes métodos anticonceptivos no hormonales son aceptables:

  • Abstinencia verdadera cuando ésta se adecue al estilo de vida preferido y habitual del participante. [La abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables].
  • Esterilización masculina (con la documentación adecuada posterior a la vasectomía de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). Para las participantes femeninas, la pareja masculina vasectomizada debe ser la única pareja.

O

-Anticonceptivos no hormonales efectivos

Alternativamente, se pueden usar dos de las siguientes formas efectivas de anticoncepción en su lugar:

• Colocación de dispositivo intrauterino (DIU) no hormonal o sistema intrauterino (IUS). Se debe tener en cuenta el tipo de dispositivo que se utiliza, ya que se citan tasas de falla más altas para ciertos tipos, por ejemplo, alambre de acero o cobre.
• Condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida.
• Capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida.
• El uso de anticonceptivos de barrera siempre debe complementarse con el uso de espermicida. Debe tenerse en cuenta lo siguiente:
• Las tasas de falla indican que, cuando se usan solos, el diafragma y el condón no son formas anticonceptivas altamente efectivas. Por lo tanto, el uso de espermicidas adicionales confiere una protección anticonceptiva teórica adicional.
• Sin embargo, los espermicidas solos no son efectivos para prevenir el embarazo cuando se derrama toda la eyaculación. Por lo tanto, los espermicidas no son un método anticonceptivo de barrera y no deben usarse solos.

Cabe señalar que se requieren dos formas de anticoncepción eficaz. Es aceptable un método de doble barrera, que se define como condón y capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida.

• Las mujeres premenopáusicas deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa. No es necesario realizar pruebas de embarazo en participantes femeninas que:

  • Edad > 60 años; o
  • Edad < 60 años con útero intacto y amenorrea durante 12 meses consecutivos o más Y niveles de estrógeno (estradiol) dentro del rango posmenopáusico; o
  • Estado posterior a la ovariectomía bilateral, histerectomía total o ligadura de trompas bilateral.
• El participante debe poder tragar y retener la medicación oral.
• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Participantes que hayan recibido terapia endocrina, quimioterapia y/o terapia biológica dentro de los 14 días anteriores al ingreso al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de ninguna toxicidad relacionada con el tratamiento previo (deben recuperarse a no más del grado 1. Alopecia, neuropatía sensorial Grado ≤ 2, u otra toxicidad de grado ≤ 2 que no constituya un riesgo de seguridad según el juicio del investigador son aceptables).
• Participantes que reciben terapia concurrente con otros agentes en investigación.
• Propagación visceral, sintomática y rápidamente progresiva de la enfermedad que pone al participante en riesgo de complicaciones potencialmente mortales a corto plazo.
• Participantes con metástasis cerebrales activas. Se permiten metástasis cerebrales tratadas estables (esto incluye participantes que tienen estabilidad radiológica documentada al menos 4 semanas después de la radioterapia y que no requieren esteroides sistémicos para el tratamiento de los síntomas de las lesiones metastásicas del SNC).
• Participantes que hayan interrumpido palbociclib anteriormente por toxicidad, o que hayan necesitado más de una dosis o una reducción del programa por toxicidad de la terapia previa con palbociclib. Si un participante requirió una reducción de dosis única durante la terapia previa con palbociclib y la toleró bien, por ejemplo, una dosis previa de 100 mg una vez al día 3 semanas con 1 semana fuera del programa, entonces se puede seleccionar esa dosis para este ensayo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas a palbociclib o atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a palbociclib.
• Hipersensibilidad grave previa conocida al producto en investigación o a cualquier componente de sus formulaciones, incluidas las reacciones de hipersensibilidad grave conocidas a los anticuerpos monoclonales (NCI CTCAE v4.03 Grado ≥ 3)
• Los participantes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores fuertes de las isoenzimas CYP3A no son elegibles. Las listas que incluyen medicamentos y sustancias conocidas o con el potencial de interactuar con las isoenzimas CYP3A se proporcionan en el Apéndice B, y también se pueden encontrar en la Sección 5.4. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; los textos de referencia médica, como Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al participante sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el participante está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas
• Uso actual de medicamentos enumerados en el Apéndice C que se sabe que prolongan el intervalo QT (Consulte el Apéndice C)
• Trasplante previo de órganos, incluido el trasplante alogénico de células madre
• Uso actual de medicación inmunosupresora, excepto por lo siguiente: a. esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyección local de esteroides (p. ej., inyección intraarticular); b. Corticoides sistémicos a dosis fisiológicas ≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente; C. Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (p. ej., premedicación para tomografía computarizada).
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, pero no se limita a: infección en curso o activa que requiere terapia sistémica, enfermedad cardiovascular clínicamente significativa que incluye: accidente cerebrovascular/accidente cerebrovascular (< 6 meses antes de la inscripción), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inscripción), enfermedad inestable angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clase II de clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York) o arritmia cardíaca grave que requiera medicación, diabetes mellitus no controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. Cada investigador debe evaluar la capacidad para cumplir con los requisitos del estudio en el momento de la selección para participar en el estudio.
• Enfermedad autoinmune activa que puede empeorar al recibir un agente inmunoestimulante. Son elegibles los participantes con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis o enfermedades hipotiroideas o hipertiroideas que no requieran tratamiento inmunosupresor.
• Antecedentes conocidos de pruebas positivas para el VIH o síndrome de inmunodeficiencia adquirida conocido, o necesidad de recibir terapia antirretroviral combinada para el VIH
• Antecedentes conocidos de afecciones mediadas por el sistema inmunitario, como colitis, enfermedad inflamatoria intestinal que requiere terapia con esteroides o inmunosupresores, neumonitis o fibrosis pulmonar.
• Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) en el cribado (antígeno de superficie del VHB positivo o ARN del VHC si la prueba de detección de anticuerpos anti-VHC es positiva)
• Vacunación viva dentro de las 4 semanas de la primera dosis de avelumab
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque se desconoce el efecto de palbociclib y avelumab en un feto en desarrollo. Se debe interrumpir la lactancia antes de ingresar al estudio.
• Las personas con antecedentes de una neoplasia maligna diferente no son elegibles, excepto en las siguientes circunstancias. Las personas con antecedentes de otras neoplasias malignas son elegibles si han estado libres de la enfermedad durante al menos 3 años y el investigador considera que tienen un riesgo bajo de recurrencia de esa neoplasia maligna. Las personas con los siguientes cánceres son elegibles si se les diagnosticó y trató en los últimos 5 años: carcinoma ductal in situ de mama, cáncer de cuello uterino in situ y carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel.