Palbociclib efter CDK och endokrin terapi (PACE)

Inklusionskriterier:

• Deltagarna måste ha histologiskt bekräftad hormonreceptorpositiv (HR+) HER2-negativ metastaserad eller lokalt återkommande inoperabel invasiv bröstcancer. ER-, PR- och HER2-mätningar bör utföras enligt institutionella riktlinjer, i en CLIA-godkänd miljö. Gränsvärden för positiv/negativ färgning bör vara i enlighet med gällande ASCO/CAP (American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists) riktlinjer.
• Män och pre- och postmenopausala kvinnor är berättigade. Pågående månatlig GNRH-agonist krävs hos premenopausala kvinnor eller manliga deltagare i minst 4 veckor före studiestart.

• Deltagarna måste ha radiologiska eller objektiva bevis på progression av en endokrin och CDK 4/6-hämmarregim i metastaserande miljö, och/eller återfall/progression under eller inom 12 månader efter avslutad endokrin och CDK4/6-hämmarregim i adjuvansmiljön .

  • Deltagarna ska tidigare ha exponerats för CDK4/6-hämmarebehandling i kombination med endokrin behandling. Exponering för någon tidigare CDK4/6-hämmare (inklusive palbociclib, abemaciclib och ribociclib) är tillåten. Patienter kan ha en endokrin behandlingslinje efter kombinationsexponering för endokrin och CDK4/6-hämmare.
  • Deltagarna måste ha varit på tidigare endokrin- och CDK4/6-behandling i metastaserande miljö utan progress i minst 6 månader innan studiestart.
  • Det är inte obligatoriskt att ha en regim som innehåller CDK 4/6-hämmare som den senaste behandlingen.
• Deltagarna kan ha 0-1 tidigare rader av cytotoxisk kemoterapi i metastaserande miljö.
• Tidigare endokrin behandling i metastaserande miljö kan inkludera valfri aromatashämmare (AI) eller tamoxifen, men kanske inte inkludera tidigare fulvestrant. I den metastatiska miljön är 1-2 tidigare linjer med endokrin behandling tillåtna.
• Deltagarna kan ha fått strålbehandling i palliativt syfte, men får inte uppleva behandlingsrelaterade toxiciteter > grad 1, och måste ha avslutat behandlingen > 14 dagar före registrering.
• Ålder ≥18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av studiemedel hos deltagare <18 år, utesluts barn från denna studie.
• ECOG prestandastatus 0-1 (se bilaga A).
• Deltagare måste ha normal organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

• Absolut antal neutrofiler > 1 500/µL

  • Blodplättar > 100 000/µL
  • Hemoglobin > 9 g/dL
  • Totalt bilirubin < 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (deltagare med dokumenterad Gilberts sjukdom tillåts totalt bilirubin upp till 1,5X ULN)
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) < 2,5 x institutionell ULN, eller ≤ 5 x ULN för patienter med dokumenterad metastaserande sjukdom i levern.
  • Kreatinin < institutionell ULN eller kreatininclearance > 60 ml/min/1,73 m2 för försökspersoner med kreatininnivåer över institutionell ULN.
  • Baslinje QTc < 480 ms
• Effekterna av palbociclib och avelumab på det växande mänskliga fostret är okända. Om en kvinna av någon anledning skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare. Kvinnor i fertil ålder, kvinnor som gjorts postmenopausala genom användning av GNRH-agonister och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel under protokollbehandlingens varaktighet och i minst 60 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet om risken för preventivmedel föreligger.
• Adekvat preventivmedel definieras som en mycket effektiv icke-hormonell preventivmetod eller två effektiva former av icke-hormonell preventivmedel av deltagaren och/eller partnern.
• Mycket effektiv icke-hormonell preventivmedel
• Preventivmedelsmetoder som resulterar i en låg misslyckandefrekvens (dvs mindre än 1 % per år) när de används konsekvent och korrekt anses vara mycket effektiva former av preventivmedel.

• Följande icke-hormonella preventivmetoder är acceptabla:

  • Sann abstinens när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för deltagaren. [Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder efter ägglossning) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel].
  • Manlig sterilisering (med lämplig post-vasektomi dokumentation av frånvaron av spermier i ejakulatet). För kvinnliga deltagare bör den vasektomiserade manliga partnern vara den enda partnern.

ELLER

-Effektiv icke-hormonell preventivmedel

Alternativt kan två av följande effektiva preventivmedel användas istället:

• Placering av icke-hormonell intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS). Hänsyn bör tas till vilken typ av enhet som används, eftersom det finns högre felfrekvenser som anges för vissa typer, t.ex. stål- eller koppartråd.
• Kondom med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium.
• Occlusive cap (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium.
• Användning av barriärpreventivmedel bör alltid kompletteras med användning av spermiedödande medel. Följande bör noteras:
• Antalet misslyckanden indikerar att diafragman och kondomen, när de används ensamma, inte är särskilt effektiva former av preventivmedel. Därför ger användningen av ytterligare spermiedödande medel ytterligare teoretiskt preventivmedelsskydd.
• Men enbart spermiedödande medel är ineffektiva för att förhindra graviditet när hela ejakulatet spills. Därför är spermiedödande medel inte en barriärmetod för preventivmedel och bör inte användas ensamma.

Det bör noteras att två former av effektiva preventivmedel krävs. En metod med dubbla barriärer är acceptabel, vilket definieras som kondom och ocklusiv lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium.

• Premenopausala kvinnor måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest. Graviditetstest behöver inte utföras hos kvinnliga deltagare som är:

  • Ålder > 60 år; eller
  • Ålder < 60 med intakt livmoder och amenorré under 12 på varandra följande månader eller mer OCH östrogennivåer (östradiol) inom postmenopausalt område; eller
  • Status efter bilateral ooforektomi, total hysterektomi eller bilateral tubal ligering.
• Deltagaren måste kunna svälja och behålla oral medicin.
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Deltagare som har genomgått endokrin, kemoterapi och/eller biologisk behandling inom 14 dagar innan de påbörjade studien eller de som inte har återhämtat sig från några tidigare behandlingsrelaterade toxiciteter (måste återhämta sig till högst grad 1. Alopeci, sensorisk neuropati Grad ≤ 2, eller annan toxicitet av grad ≤ 2 som inte utgör en säkerhetsrisk baserat på utredarens bedömning är acceptabla).
• Deltagare som får samtidig behandling med andra undersökningsmedel.
• Snabbt progressiv, symtomatisk, visceral sjukdomsspridning gör att deltagaren riskerar att få livshotande komplikationer på kort sikt.
• Deltagare med aktiva hjärnmetastaser. Stabila behandlade hjärnmetastaser är tillåtna (detta inkluderar deltagare som har dokumenterat radiologisk stabilitet minst 4 veckor efter strålbehandling och som inte kräver systemiska steroider för att hantera symtom från metastaserande lesioner i CNS).
• Deltagare som har avbrutit behandlingen med palbociclib på grund av toxicitet, eller som har behövt reducera mer än en dos eller schema för toxicitet från tidigare palbociclib-behandling. Om en deltagare behövde en engångsdosreduktion under tidigare behandling med palbociclib och tolererade det väl, t.ex. tidigare dosering med 100 mg varje dag 3 veckor på 1 vecka utanför schemat, kan den dosen väljas för denna prövning.
• Historik med allergiska reaktioner mot palbociclib eller tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som palbociclib.
• Känd tidigare allvarlig överkänslighet mot prövningsprodukt eller någon komponent i dess formuleringar, inklusive kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (NCI CTCAE v4.03 Grade ≥ 3)
• Deltagare som får några mediciner eller substanser som är starka hämmare eller inducerare av CYP3A-isoenzymer är inte berättigade. Listor inklusive läkemedel och substanser som är kända eller med potential att interagera med CYP3A-isoenzymer finns i Appendix B och kan också hittas i avsnitt 5.4. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad lista som http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx; medicinska referenstexter som läkarskrivarreferensen kan också ge denna information. Som en del av procedurerna för inskrivning/informerat samtycke kommer deltagaren att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om deltagaren överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Aktuell användning av läkemedel som anges i bilaga C som är kända för att förlänga QT-intervallet (se bilaga C)
• Tidigare organtransplantation inklusive allogen stamcellstransplantation
• Nuvarande användning av immunsuppressiv medicin, med undantag för följande: a. intranasala, inhalerade, topikala steroider eller lokal steroidinjektion (t.ex. intraartikulär injektion); b. Systemiska kortikosteroider i fysiologiska doser ≤ 10 mg/dag av prednison eller motsvarande; c. Steroider som premedicinering för överkänslighetsreaktioner (t.ex. CT-skanning premedicinering).
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till: pågående eller aktiv infektion som kräver systemisk terapi, kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inklusive: cerebral vaskulär olycka/stroke (< 6 månader före inskrivning), hjärtinfarkt (< 6 månader före inskrivning), instabil angina, kongestiv hjärtsvikt (≥ New York Heart Association Classification Class II), eller allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering, okontrollerad diabetes mellitus eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven. Förmågan att uppfylla studiekraven ska bedömas av varje utredare vid tidpunkten för screening för studiedeltagande.
• Aktiv autoimmun sjukdom som kan försämras när man får ett immunstimulerande medel. Deltagare med diabetes typ I, vitiligo, psoriasis eller hypo- eller hypertyreoideasjukdomar som inte kräver immunsuppressiv behandling är berättigade.
• Känd historia av att testa positivt för HIV eller känt förvärvat immunbristsyndrom, eller behov av att få antiretroviral kombinationsbehandling för HIV
• Känd historia av immunmedierade tillstånd inklusive kolit, inflammatorisk tarmsjukdom som kräver steroid eller immunsuppressiv terapi, pneumonit eller lungfibros.
• Hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion vid screening (positivt HBV ytantigen eller HCV RNA om anti-HCV antikroppsscreening testar positivt)
• Levande vaccination inom 4 veckor efter den första dosen avelumab
• Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom effekten av palbociclib och avelumab på ett utvecklande foster är okänd. Amning bör avbrytas innan studien påbörjas.
• Individer med en historia av en annan malignitet är inte berättigade förutom under följande omständigheter. Individer med en historia av andra maligniteter är berättigade om de har varit sjukdomsfria i minst 3 år och av utredaren bedöms ha låg risk för återfall av den maligniteten. Individer med följande cancerformer är berättigade om de har diagnostiserats och behandlats inom de senaste 5 åren: duktalt karcinom in situ i bröstet, livmoderhalscancer in situ och basalcellscancer eller skivepitelcancer i huden