GLP1R-визуализация при гипогликемии

Гиперинсулинемическая гипогликемия после бариатрической операции. Избыточный вес и ожирение становятся все более серьезной проблемой для здоровья во всем мире, и в Нидерландах около 15% населения Нидерландов страдают ожирением. Ожирение связано с повышенным риском заболеваемости, такой как сердечно-сосудистые заболевания и диабет 2 типа (СД2). Потеря веса является наиболее важным вмешательством у пациентов с ожирением, снижая заболеваемость, связанную с ожирением, и увеличивая продолжительность жизни. Неинвазивные вмешательства по снижению веса, такие как диета, образ жизни или лекарства, имеют лишь умеренный эффект, который недолговечен. Операция по снижению веса, то есть бариатрическая хирургия, является единственным вмешательством, которое приводит к стойкой потере веса и превосходит традиционное лечение. Наиболее часто выполняемой и предпочтительной бариатрической операцией является обходной желудочный анастомоз по Ру (RYGB), который представляет собой процедуру ограничения приема пищи и нарушения всасывания. Помимо потери веса, улучшение метаболизма у пациентов с СД2 является дополнительным результатом после RYGB.

Частым поздним осложнением RYGB является демпинг-синдром, а редким поздним осложнением является гиперинсулинемическая гипогликемия (ГГ). Зарегистрированные случаи демпинг-синдрома колеблются от 20 до 70% пациентов. Демпинг — это состояние, при котором пища поступает в тонкую кишку слишком быстро, и его можно разделить на ранний и поздний сброс. Ранний демпинг обусловлен быстрым опорожнением желудка и проявляется кишечными и вазомоторными симптомами в течение нескольких минут после приема пищи. Поздний демпинг возникает через 1–3 часа после еды, и его симптомы частично обусловлены гипогликемией.

Зарегистрированные случаи HH колеблются от 0,2 до 1% после RYGB и наблюдаются только после процедур обходного желудочного анастомоза. При ГГ концентрация глюкозы в плазме достигает значений ниже 50 мг/дл (2,8 ммоль/л) и возникают адренергические и нейроглюкопенические симптомы, часто возникающие после еды. После еды или провокации глюкозой у пациентов с ГГ наблюдается ранний большой пик глюкозы, за которым следует пик инсулина. Кроме того, наблюдалось повышение постпрандиального уровня GLP1 по сравнению с контрольной группой RYGB без HH. Низкие уровни глюкозы в плазме также обнаруживаются у бессимптомных пациентов после RYGB у 30–50% пациентов.

Механизм, лежащий в основе ГГ, до конца не ясен, и было предложено несколько потенциальных причин, в том числе: 1) неадекватное увеличение массы и функции бета-клеток, которое сохраняется, несмотря на повышенную чувствительность к инсулину после RYGB, 2) поздний демпинг-синдром, т.е. неадекватная секреция инсулина после быстрого поступления пищи в тонкую кишку, 3) неадекватная контррегуляторная реакция глюкагона и 4) повышение секреции инкретина после RYGB (GLP1 и GIP).

Помимо стимуляции постпрандиальной секреции инсулина, GLP1 может индуцировать гипертрофию бета-клеток или увеличение числа бета-клеток путем ингибирования апоптоза и усиления репликации. Незидиобластоз (гипертрофия бета-клеток, гиперплазия островков и увеличение массы бета-клеток) в ряде случаев связан с ГГ после RYGB, однако незидиобластоз у этих пациентов не обнаружен и гиперэкспрессия рецепторов GLP1 в отдельных островках не обнаружена.

Предлагаемые варианты лечения HH после RYGB включают диетотерапию с низким содержанием углеводов, медикаментозную терапию для подавления переваривания углеводов (акарбоза) или для подавления секреции инсулина бета-клетками (например, диаксозид, октреотид, пасиреотид) или оперативное лечение путем реконструкции обходного желудочного анастомоза или частичной панкреатэктомии. Эффективность этих методов лечения варьируется среди пациентов, мы ожидаем, что эффективность различных методов лечения зависит от основной причины ГГ.

Различные возможные основные механизмы и различные типы лечения предполагают различные причины ГГ. Чтобы лучше понять эти причины и иметь возможность определить наилучшее лечение для каждого пациента в будущем, в этом исследовании сначала будут изучены основные причины. В предыдущих исследованиях, в которых оценивалась масса бета-клеток, проводилась только патологическая оценка образцов поджелудочной железы, поскольку оценка in vivo была невозможна. Контрольную группу определяли из пациентов, перенесших (частичную) панкреатэктомию по поводу других заболеваний или посмертно. Однако в идеале контрольная группа должна состоять из пациентов, у которых также был RYGB без развития HH.

Недавно стало возможным оценивать массу бета-клеток in vivo с помощью ОФЭКТ и ПЭТ. В этом исследовании изучается, может ли этот метод визуализации обнаружить увеличение массы бета-клеток у пациентов, страдающих персистирующим HH после RYGB. Для этого мы сравним массу бета-клеток у пациентов с ГГ и без ГГ после RYGB. Кроме того, у этих субъектов будут определять функцию бета-клеток и постпрандиальные инкретиновые ответы.

Результаты этого пилотного исследования могут привести к улучшению диагностики и вариантов лечения персистирующего ГГ у бариатрических пациентов в будущем.

Визуализация бета-клеток in vivo с помощью визуализации рецептора GLP-1 с помощью ПЭТ. Для специфической неинвазивной визуализации бета-клеток исследователи разработали высокоспецифичный для бета-клеток радиомеченый аналог GLP-1 (глюкагоноподобный пептид-1) на основе эксендина, который , после радиоактивного мечения, могут быть неинвазивно обнаружены в организме человека. ГПП-1 представляет собой инкретиновый гормон, который специфически связывается с бета-клетками и отвечает за постпрандиальную секрецию инсулина. Показана его специфичность в отношении бета-клеток и установлена ​​линейная корреляция массы бета-клеток и сигнала, полученного с этим индикатором.

Было показано, что визуализация GLP-1R подходит для визуализации нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы, продуцирующих инсулин (IPPNET). Кроме того, возможность визуализации трансплантированных бета-клеток с помощью визуализации GLP-1R была показана путем визуализации аутологичных островков, трансплантированных в мышцу.