GLP1R-kuvaus hypoglykemiassa

Hyperinsulinaeminen hypoglykemia bariatrisen leikkauksen jälkeen. Ylipaino ja lihavuus ovat kasvava terveysongelma maailmanlaajuisesti, ja Alankomaissa noin 15 % Alankomaiden väestöstä on lihavia. Liikalihavuus liittyy lisääntyneeseen sairastumisriskiin, kuten sydän- ja verisuonisairauksiin ja tyypin 2 diabetekseen (T2D). Painonpudotus on ylipainoisten potilaiden tärkein toimenpide, joka vähentää liikalihavuuteen liittyvää sairastuvuutta ja lisää eliniänodotetta. Ei-invasiivisilla painonpudotustoimenpiteillä, kuten ruokavaliolla, elämäntavoilla tai lääkkeillä, on vain kohtalainen vaikutus, joka on lyhytikäinen. Painonpudotusleikkaus eli bariatrinen kirurgia on ainoa jatkuvaan painonpudotukseen johtava toimenpide, joka on tavanomaista hoitoa parempi. Tehdyin ja suosituin bariatrinen leikkaus on Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB), joka on ruokaa rajoittava ja imeytymiskykyinen toimenpide. Painonpudotuksen lisäksi aineenvaihdunnan paraneminen T2D-potilailla on lisätulos RYGB:n jälkeen.

Usein RYGB:n myöhäinen komplikaatio on dumping-oireyhtymä ja harvinainen myöhäinen komplikaatio on hyperinsulinaeminen hypoglykemia (HH). Ilmoitetut dumping-oireyhtymän esiintyvuudet vaihtelevat 20–70 prosentilla potilaista. Dumping on tila, jossa ruoka pääsee ohutsuoleen liian nopeasti ja se voidaan jakaa aikaiseen ja myöhäiseen kaatotilaan. Varhainen tyhjennys johtuu mahalaukun nopeasta tyhjenemisestä ja sisältää suolisto- ja vasomotorisia oireita muutaman minuutin kuluessa ruoan nauttimisesta. Myöhäinen kaatuminen tapahtuu 1-3 tuntia aterian jälkeen ja oireet johtuvat osittain hypoglykemiasta.

Raportoidut HH:n ilmaantuvuudet vaihtelevat 0,2–1 % RYGB:n jälkeen, ja niitä havaitaan vain mahalaukun ohitustoimenpiteiden jälkeen. HH:ssa plasman glukoosipitoisuudet saavuttavat arvot alle 50 mg/dl (2,8 mmol/L) ja adrenergisiä ja neuroglukopeenisia oireita esiintyy, usein aterian jälkeen. Aterian tai glukoosialtistuksen jälkeen HH-potilailla havaitaan varhainen suuri glukoosihuippu, jota seuraa insuliinihuippu. Lisäksi havaittiin kohonnut aterian jälkeinen GLP1-taso verrattuna RYGB-kontrolleihin ilman HH:ta. Matalia plasman glukoositasoja havaitaan myös oireettomilla potilailla RYGB:n jälkeen 30–50 %:lla potilaista.

HH:n taustalla olevaa mekanismia ei täysin ymmärretä, ja useita mahdollisia syitä on ehdotettu, mukaan lukien 1) beetasolumassan ja toiminnan epäasianmukainen lisääntyminen, joka jatkuu huolimatta lisääntyneestä insuliiniherkkyydestä RYGB:n jälkeen, 2) myöhäinen dumping-oireyhtymä, ts. sopimaton insuliinin eritys sen jälkeen, kun ruoka on joutunut nopeasti ohutsuoleen, 3) sopimaton vastasäätelevä glukagonivaste ja 4) RYGB:n jälkeinen lisääntynyt inkretiinin eritys (GLP1 ja GIP).

Aterian jälkeisen insuliinin erityksen stimuloinnin lisäksi GLP1 voi indusoida beetasolujen hypertrofiaa tai lisätä beetasolujen määrää estämällä apoptoosia ja lisäämällä replikaatiota. Nesidioblastoosi (beetasoluhypertrofia, saarekehyperplasia ja lisääntynyt beetasolumassa) liittyy joissakin tapauksissa HH:hon RYGB:n jälkeen, mutta näillä potilailla ei havaittu nesidioblastoosia eikä yksittäisissä saarekkeissa havaittu GLP1-reseptoreiden yli-ilmentymistä.

HH:n hoitovaihtoehtoja RYGB:n jälkeen ovat ruokavaliohoito vähähiilihydraattisella ruokavaliolla, lääkehoito hiilihydraattien sulamisen estämiseksi (akarboosi) tai beetasolujen insuliinierityksen estämiseksi (esim. diaksotsidi, oktreotidi, pasireotidi) tai kirurginen hoito mahalaukun ohitusleikkauksen rekonstruktion tai osittaisen haiman poiston avulla. Näiden hoitojen tehokkuus vaihtelee potilaiden välillä, odotamme, että eri hoitojen tehokkuus riippuu HH:n taustalla olevasta syystä.

Erilaiset mahdolliset taustalla olevat mekanismit ja erilaiset hoitotyypit viittaavat erilaisiin HH:n syihin. Jotta näkemys näistä syistä lisääntyisi ja kullekin potilaalle voitaisiin tulevaisuudessa määrittää paras hoito, tässä tutkimuksessa tarkastellaan ensin perimmäisiä syitä. Aiemmissa tutkimuksissa, joissa arvioitiin beetasolumassaa, tehtiin vain haimanäytteiden patologinen arviointi, koska in vivo -arviointi oli mahdotonta. Kontrolliryhmä määritettiin potilaista, joille tehtiin (osittainen) haimaleikkaus muiden sairauksien vuoksi tai post mortem. Ihannetapauksessa kontrolliryhmä koostuisi kuitenkin potilaista, joilla on ollut myös RYGB ilman HH:ta.

Äskettäin tuli mahdolliseksi arvioida beetasolumassaa in vivo SPECT- ja PET-kuvauksella. Tässä tutkimuksessa tutkitaan, pystyykö tämä kuvantamistekniikka havaitsemaan beetasolumassan lisääntymisen potilailla, jotka kärsivät jatkuvasta HH:sta RYGB:n jälkeen. Tätä tarkoitusta varten vertaamme beetasolumassaa potilailla, joilla on ja ilman HH:ta RYGB:n jälkeen. Lisäksi näillä koehenkilöillä määritetään beetasolujen toiminta ja aterian jälkeiset inkretiinivasteet.

Tämän pilottitutkimuksen tulokset voivat johtaa parantuneisiin diagnostiikka- ja hoitovaihtoehtoihin bariatristen potilaiden jatkuvassa HH:ssa tulevaisuudessa.

Beetasolujen kuvantaminen in vivo GLP-1-reseptorin kuvantamisella PET:llä Spesifistä ei-invasiivista beetasolujen kuvantamista varten tutkijat ovat kehittäneet erittäin beetasoluspesifisen radioleimatun eksendiinipohjaisen GLP-1-analogin (glukagonin kaltainen peptidi-1). , radioleimauksen jälkeen, voidaan havaita ei-invasiivisesti ihmiskehossa. GLP-1 on inkretiinihormoni, joka sitoutuu spesifisesti beetasoluihin ja on vastuussa aterian jälkeisestä insuliinin erittymisestä. Sen spesifisyys beetasoluille on osoitettu ja beetasolumassan ja tällä merkkiaineella saadun signaalin lineaarinen korrelaatio on osoitettu.

GLP-1R-kuvauksen on osoitettu soveltuvan insuliinia tuottavien haiman neuroendokriinisten kasvainten (IPPNET) kuvantamiseen. Lisäksi siirrettyjen beetasolujen visualisoinnin toteutettavuus GLP-1R-kuvauksella on osoitettu kuvaamalla lihakseen siirrettyjä autologisia saarekkeita.