GLP1R-képalkotás hipoglikémiában

Hiperinsulinaemiás hipoglikémia bariátriai műtét után. A túlsúly és az elhízás világszerte növekvő egészségügyi problémát jelentenek, Hollandiában pedig a lakosság mintegy 15%-a elhízott. Az elhízás a megbetegedések, például a szív- és érrendszeri betegségek és a 2-es típusú cukorbetegség (T2D) fokozott kockázatával jár. Az elhízott betegeknél a fogyás a legfontosabb beavatkozás, amely csökkenti az elhízással összefüggő morbiditást és növeli a várható élettartamot. A nem invazív súlycsökkentő beavatkozások, mint például a diéta, az életmód vagy a gyógyszeres kezelés, csak mérsékelt hatást fejtenek ki, amelyek rövid életűek. A súlycsökkentő műtét, azaz a bariátriai műtét az egyetlen olyan beavatkozás, amely tartós fogyáshoz vezet, és felülmúlja a hagyományos kezelést. A leggyakrabban végzett és preferált bariátriai műtét a Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB), amely egy táplálékkorlátozó és felszívódási zavart okozó eljárás. A fogyás mellett a T2D betegek metabolikus javulása további eredmény az RYGB után.

Az RYGB gyakori késői szövődménye a dömping szindróma, és ritka késői szövődménye a hyperinsulinaemiás hipoglikémia (HH). A dömping szindróma jelentett előfordulási gyakorisága a betegek 20-70%-a között mozog. A dömping olyan állapot, amikor a táplálék túl gyorsan kerül a vékonybélbe, és korai és késői ürítésre osztható. A korai kiürülés a gyomor gyors kiürülésének köszönhető, és a táplálékfelvétel után perceken belül bélrendszeri és vazomotoros tüneteket okoz. A késői lerakódás étkezés után 1-3 órával jelentkezik, és a tüneteket részben a hipoglikémia okozza.

A HH jelentett előfordulási gyakorisága 0,2 és 1% között van RYGB után, és csak gyomor bypass eljárások után figyelhető meg. A HH plazmában a glükózkoncentráció 50 mg/dl (2,8 mmol/L) alatti értéket ér el, és adrenerg és neuroglukopéniás tünetek jelentkeznek, amelyek gyakran étkezés után jelentkeznek. Étkezés vagy glükóz kihívás után korai nagy glükózcsúcsot, majd inzulincsúcsot figyeltek meg HH betegekben. Ezenkívül megemelkedett étkezés utáni GLP1 szint a HH nélküli RYGB kontrollokhoz képest. Alacsony plazma glükóz szintet is találtak tünetmentes betegeknél RYGB után a betegek 30-50%-ánál.

A HH mögöttes mechanizmusa nem teljesen ismert, és számos lehetséges okot javasoltak, köztük: 1) a béta-sejtek tömegének és funkcióinak nem megfelelő növekedése, amely az RYGB után megnövekedett inzulinérzékenység ellenére is fennáll, 2) késői dumping szindróma, azaz nem megfelelő inzulinszekréció a tápláléknak a vékonybélbe való gyors bejutását követően, 3) nem megfelelő ellenregulációs glukagonválasz és 4) RYGB utáni inkretinszekréció (GLP1 és GIP) növekedése.

Az étkezés utáni inzulinszekréció stimulálása mellett a GLP1 béta-sejt-hipertrófiát vagy a béta-sejtek számának növekedését idézheti elő az apoptózis gátlásával és a replikáció fokozásával. A nesidioblastosis (béta-sejt-hipertrófia, sziget-hiperplázia és megnövekedett béta-sejt-tömeg) egyes esetekben társul a HH-hoz RYGB után, azonban ezeknél a betegeknél nem találtak nesidioblastosisot, és nem találtak GLP1-receptorok túlzott expresszióját az egyes szigeteken.

Az RYGB utáni HH kezelési lehetőségei közé tartozik a diétás terápia alacsony szénhidráttartalmú diétával, a szénhidrát emésztést (akarbóz) gátló gyógyszeres terápia vagy a béta-sejtek inzulinszekréciójának gátlása (pl. diaxozid, oktreotid, pazireotid) vagy műtéti kezelés a gyomor bypass rekonstrukciójával vagy részleges pancreatectomiával. E terápiák hatékonysága betegenként változó, várhatóan a különböző kezelések hatékonysága a HH kiváltó okától függ.

A különböző lehetséges mögöttes mechanizmusok és a különböző kezelési módok a HH különböző okaira utalnak. Annak érdekében, hogy jobban megértsük ezeket az okokat, és meg lehessen határozni a legjobb kezelést minden egyes beteg számára a jövőben, ebben a tanulmányban először a kiváltó ok(oka)t vizsgáljuk meg. A korábbi, béta-sejt tömeget mérő vizsgálatokban csak a hasnyálmirigy-minták patológiás vizsgálatát végezték el, mivel az in vivo értékelés lehetetlen volt. A kontrollcsoportot olyan betegekből határoztuk meg, akiken (részleges) hasnyálmirigy-eltávolításon estek át más betegségek miatt vagy post mortem. Ideális esetben azonban a kontrollcsoport olyan betegekből állna, akiknek RYGB-je is volt, de nem fejlődött ki HH.

A közelmúltban lehetővé vált a béta-sejt tömeg in vivo mérése SPECT és PET képalkotással. Ebben a tanulmányban azt vizsgálják, hogy ez a képalkotó technika képes-e kimutatni a béta-sejttömeg növekedését olyan betegeknél, akik RYGB után tartós HH-ban szenvednek. Ebből a célból összehasonlítjuk a béta-sejt tömeget RYGB után HH-ban szenvedő és anélküli betegekben. Ezenkívül ezeknél az alanyoknál meghatározzák a béta-sejtek működését és az étkezés utáni inkretinválaszokat.

Ennek a kísérleti vizsgálatnak az eredményei a jövőben a bariátriai betegek tartós HH-jának diagnosztikájának és kezelési lehetőségeinek javulását eredményezhetik.

Béta-sejtek in vivo leképezése GLP-1 receptor leképezéssel PET segítségével A béta-sejtek specifikus, nem invazív képalkotásához a kutatók kifejlesztettek egy erősen béta-sejt-specifikus, radioaktívan jelölt exendin-alapú GLP-1 (glükagonszerű peptid-1) analógot, amely , radioaktív jelölést követően non-invazív módon kimutatható az emberi szervezetben. A GLP-1 egy inkretin hormon, amely specifikusan kötődik a béta-sejtekhez, és felelős az étkezés utáni inzulin kiválasztásáért. Kimutatták a béta-sejtekre vonatkozó specifitását, és megállapították a béta-sejttömeg és az ezzel a nyomjelzővel kapott jel lineáris korrelációját.

A GLP-1R képalkotás alkalmasnak bizonyult az inzulintermelő pancreas neuroendokrin daganatok (IPPNET) képalkotására. Ezenkívül az átültetett béta-sejtek GLP-1R képalkotással való megjelenítésének megvalósíthatóságát az izomba transzplantált autológ szigetek leképezésével mutatták be.