GLP1R-avbildning vid hypoglykemi

Hyperinsulinemisk hypoglykemi efter bariatrisk operation. Övervikt och fetma är ett ökande hälsoproblem globalt och i Nederländerna är cirka 15 % av befolkningen i Nederländerna överviktiga. Fetma är förknippat med ökad risk för sjuklighet, såsom hjärt-kärlsjukdom och typ 2-diabetes (T2D). Viktminskning är den viktigaste interventionen hos överviktiga patienter, vilket minskar fetmarelaterade sjukligheter och ökar den förväntade livslängden. Icke-invasiva viktminskningsinsatser som kost, livsstil eller medicinering har endast en måttlig effekt som är kortlivad. Viktreducerande kirurgi, det vill säga bariatrisk kirurgi, är det enda ingreppet som leder till ihållande viktminskning och är överlägsen konventionell behandling. Den mest utförda och föredragna bariatriska operationen är Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB), som är en matbegränsande och malabsorptiv procedur. Förutom viktminskning är metabolisk förbättring hos T2D-patienter ett ytterligare resultat efter RYGB.

En frekvent senkomplikation av RYGB är dumpningssyndromet och en sällsynt senkomplikation är hyperinsulinemisk hypoglykemi (HH). Rapporterade förekomster av dumpningssyndrom varierar från 20 till 70 % av patienterna. Dumpning är ett tillstånd där mat kommer in i tunntarmen för snabbt och kan delas upp i tidig och sen dumpning. Tidig dumpning beror på snabb magtömning och omfattar tarm- och vasomotoriska symtom inom några minuter efter matintag. Sen dumpning sker 1 till 3 timmar efter en måltid och symtomen orsakas delvis av hypoglykemi.

Rapporterade förekomster av HH varierar från 0,2 till 1 % efter RYGB och observeras endast efter gastric bypass-procedurer. I HH når plasmakoncentrationerna av glukos värden under 50 mg/dL (2,8 mmol/L) och adrenerga och neuroglukopeniska symtom uppträder, ofta efter en måltid. Efter en måltid eller glukosutmaning observeras en tidig stor glukostopp följt av en insulintopp hos HH-patienter. Dessutom observerades en ökad postprandial GLP1-nivå jämfört med RYGB-kontroller utan HH. Låga plasmaglukosnivåer finns också hos asymtomatiska patienter efter RYGB hos 30 till 50 % av patienterna.

Den underliggande mekanismen för HH är inte helt klarlagd och flera potentiella orsaker har föreslagits, inklusive, 1) En olämplig ökning av betacellernas massa och funktion, som kvarstår trots den ökade insulinkänsligheten efter RYGB, 2) sent dumpningssyndrom, dvs. olämplig insulinutsöndring efter snabb inträngning av mat i tunntarmen, 3) ett olämpligt motreglerande glukagonsvar och 4) post-RYGB en ökning av inkretinsekretionen (GLP1 och GIP).

Förutom stimulering av den postprandiala insulinsekretionen kan GLP1 inducera betacellshypertrofi eller en ökning av antalet betaceller genom att hämma apoptos och öka replikationen. Nesidioblastos (betacellshypertrofi, öhyperplasi och ökad betacellmassa) är associerad med HH efter RYGB i vissa fall, men nesidioblastos hittades inte hos dessa patienter och ett överuttryck av GLP1-receptorer i enskilda öar hittades inte.

Föreslagna behandlingsalternativ för HH efter RYGB inkluderar dietbehandling med en lågkolhydratdiet, läkemedelsbehandling för att hämma kolhydratsmältningen (akarbos) eller för att hämma insulinutsöndringen av betaceller (t.ex. diaxozid, oktreotid, pasireotid) eller kirurgisk behandling genom en rekonstruktion av gastric bypass eller genom en partiell pankreatektomi. Effektiviteten av dessa terapier varierar mellan patienter, vi förväntar oss att effektiviteten av olika behandlingar beror på den bakomliggande orsaken till HH.

De olika möjliga underliggande mekanismerna och olika typer av behandling tyder på olika orsaker till HH. För att öka insikten i dessa orsaker och för att kunna fastställa den bästa behandlingen för varje patient i framtiden kommer den eller de bakomliggande orsakerna att undersökas först i denna studie. I tidigare studier som bedömde betacellsmassa gjordes endast patologisk bedömning av pankreasprover, eftersom in vivo-bedömning var omöjlig. Kontrollgruppen bestämdes från patienter som genomgick en (partiell) pankreatektomi för andra sjukdomar eller post mortem. Men helst skulle kontrollgruppen bestå av patienter som också har haft RYGB utan att utveckla HH.

Nyligen blev det möjligt att bedöma betacellsmassa in vivo genom SPECT och PET-avbildning. I denna studie undersöks om denna avbildningsteknik kan detektera en ökning av betacellmassa hos patienter som lider av ihållande HH efter RYGB. För detta ändamål kommer vi att jämföra betacellmassa hos patienter med och utan HH efter RYGB. Dessutom kommer betacellsfunktion och postprandiala inkretinsvar att bestämmas hos dessa patienter.

Resultaten av denna pilotstudie kan leda till förbättrad diagnostik och behandlingsalternativ för ihållande HH hos bariatriska patienter i framtiden.

Avbildning av betaceller in vivo med GLP-1-receptoravbildning med PET För specifik icke-invasiv avbildning av betaceller har forskare utvecklat en mycket betacellspecifik radiomärkt exendinbaserad GLP-1 (glukagonliknande peptid-1)-analog som , efter radiomärkning, kan icke-invasivt detekteras i människokroppen. GLP-1 är ett inkretinhormon som specifikt binder till betaceller och ansvarar för postprandial insulinutsöndring. Dess specificitet för betaceller har visats och en linjär korrelation mellan betacellmassan och signalen som erhålls med detta spårämne har fastställts.

GLP-1R-avbildning har visat sig vara lämplig för avbildning av insulinproducerande pankreatiska neuroendokrina tumörer (IPPNET). Dessutom har genomförbarheten av visualisering av transplanterade betaceller med GLP-1R-avbildning visats genom avbildning av autologa öar transplanterade i muskel.