低血糖症中的 GLP1R 成像

减肥手术后高胰岛素血症性低血糖。 超重和肥胖是全球和荷兰日益严重的健康问题，荷兰约有 15% 的人口肥胖。 肥胖与心血管疾病和 2 型糖尿病 (T2D) 等发病风险增加有关。 减肥是肥胖患者最重要的干预措施，可降低肥胖相关的发病率并延长预期寿命。 饮食、生活方式或药物等非侵入性减肥干预措施仅具有适度且短暂的效果。 减肥手术，即减肥手术，是唯一能导致体重持续下降的干预措施，优于传统治疗。 最常用和首选的减肥手术是 Roux-en-Y 胃绕道手术 (RYGB)，这是一种限制食物和吸收不良的手术。 除了体重减轻，T2D 患者的代谢改善是 RYGB 后的另一个结果。

RYGB 的常见晚期并发症是倾倒综合征，罕见的晚期并发症是高胰岛素血症性低血糖症 (HH)。 据报道，倾倒综合征的发病率在 20% 到 70% 的患者之间。 倾倒是食物过快进入小肠的一种情况，可分为早期倾倒和晚期倾倒。 早期倾倒是由于快速的胃排空并且包括食物摄入后几分钟内的肠道和血管舒缩症状。 晚倾倒发生在饭后 1 至 3 小时，症状部分是由低血糖引起的。

报告的 HH 发生率在 RYGB 后为 0.2% 至 1%，并且仅在胃旁路手术后观察到。 在 HH 中，血浆葡萄糖浓度达到低于 50 mg/dL (2.8 mmol/L) 的值，并且会出现肾上腺素能和神经性葡萄糖减少症状，通常发生在餐后。 在进餐或葡萄糖挑战后，在 HH 患者中观察到早期的大葡萄糖峰值随后是胰岛素峰值。 此外，与没有 HH 的 RYGB 对照相比，观察到餐后 GLP1 水平升高。 在 30% 到 50% 的 RYGB 后无症状患者中也发现低血糖水平。

HH 的潜在机制尚不完全清楚，已经提出了几个潜在的原因，包括，1) β 细胞质量和功能的不适当增加，尽管在 RYGB 后胰岛素敏感性增加，但这种情况仍然存在，2) 晚期倾倒综合征，即食物快速进入小肠后胰岛素分泌不当，3) 不适当的反调节胰高血糖素反应和 4) RYGB 后肠促胰岛素分泌增加（GLP1 和 GIP）。

除了刺激餐后胰岛素分泌外，GLP1 还可以通过抑制细胞凋亡和增加复制来诱导 β 细胞肥大或 β 细胞数量增加。 在某些情况下，成细胞细胞增多症（β 细胞肥大、胰岛增生和增加的 β 细胞质量）与 RYGB 后的 HH 相关，但是，在这些患者中未发现成细胞细胞增多症，并且未发现个体胰岛中 GLP1 受体的过度表达。

RYGB 后 HH 的建议治疗方案包括低碳水化合物饮食疗法、抑制碳水化合物消化（阿卡波糖）或抑制 β 细胞分泌胰岛素的药物疗法（例如 diaxozide, octreotide, pasireotide）或通过胃绕道重建或部分胰腺切除术进行手术治疗。 这些疗法的有效性因患者而异，我们预计不同疗法的有效性取决于 HH 的根本原因。

不同的可能潜在机制和不同类型的治疗表明 HH 的不同原因。 为了增加对这些原因的了解并能够在未来为每位患者确定最佳治疗方法，本研究将首先检查根本原因。 在以前评估 β 细胞质量的研究中，只对胰腺标本进行了病理评估，因为体内评估是不可能的。 对照组是从因其他疾病或尸检而接受（部分）胰腺切除术的患者中确定的。 然而，理想情况下，对照组应由也患有 RYGB 而未发展为 HH 的患者组成。

最近，通过 SPECT 和 PET 成像评估体内 β 细胞质量成为可能。 在这项研究中，检查了这种成像技术是否可以检测到在 RYGB 后患有持续性 HH 的患者中 β 细胞质量的增加。 为此，我们将比较 RYGB 后有和没有 HH 患者的 β 细胞质量。 此外，将在这些受试者中确定 β 细胞功能和餐后肠促胰岛素反应。

这项初步研究的结果可能会导致未来减肥患者持续性 HH 的诊断和治疗方案得到改进。

通过 PET 的 GLP-1 受体成像对 β 细胞进行体内成像 对于 β 细胞的特异性非侵入性成像，研究人员开发了一种高度 β 细胞特异性放射性标记的基于毒蜥外泌肽的 GLP-1（胰高血糖素样肽-1）类似物，它，经放射性标记后，可在人体内进行无创检测。 GLP-1 是一种肠促胰岛素激素，可特异性结合 β 细胞并负责餐后胰岛素分泌。 其对 β 细胞的特异性已被证明，并且 β 细胞质量与使用该示踪剂获得的信号之间存在线性相关性。

GLP-1R 成像已被证明适用于产生胰岛素的胰腺神经内分泌肿瘤 (IPPNET) 的成像。 此外，移植到肌肉中的自体胰岛的成像显示了使用 GLP-1R 成像可视化移植的 β 细胞的可行性。