GLP1R-avbildning ved hypoglykemi

Hyperinsulinemisk hypoglykemi etter fedmekirurgi. Overvekt og fedme er et økende helseproblem globalt, og i Nederland er omtrent 15 % av befolkningen i Nederland overvektige. Overvekt er assosiert med økt risiko for sykelighet, som hjerte- og karsykdommer og type 2 diabetes (T2D). Vekttap er den viktigste intervensjonen hos overvektige pasienter, som reduserer fedmerelatert sykelighet og øker forventet levealder. Ikke-invasive vekttapintervensjoner som kosthold, livsstil eller medisiner har kun en moderat effekt som er kortvarig. Vektreduserende kirurgi, dvs. fedmekirurgi, er den eneste intervensjonen som fører til vedvarende vekttap og er overlegen over konvensjonell behandling. Den mest utførte og foretrukne fedmekirurgien er Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB), som er en matrestriktiv og malabsorberende prosedyre. Foruten vekttap er metabolsk forbedring hos T2D-pasienter et tilleggsresultat etter RYGB.

En hyppig senkomplikasjon av RYGB er dumpingsyndromet og en sjelden senkomplikasjon er hyperinsulinemisk hypoglykemi (HH). Rapporterte forekomster av dumpingsyndrom varierer fra 20 til 70 % av pasientene. Dumping er en tilstand der mat kommer for raskt inn i tynntarmen og kan deles inn i tidlig og sen dumping. Tidlig dumping skyldes rask gastrisk tømming og omfatter tarm- og vasomotoriske symptomer innen minutter etter matinntak. Sen dumping skjer 1 til 3 timer etter et måltid, og symptomene er delvis forårsaket av hypoglykemi.

Rapporterte forekomster av HH varierer fra 0,2 til 1 % etter RYGB og observeres kun etter gastriske bypass-prosedyrer. I HH når plasmaglukosekonsentrasjonene verdier under 50 mg/dL (2,8 mmol/L), og adrenerge og nevraglukopeniske symptomer oppstår, ofte etter et måltid. Etter et måltid eller glukoseutfordring observeres en tidlig stor glukosetopp etterfulgt av en insulintopp hos HH-pasienter. I tillegg ble et økt postprandialt GLP1-nivå sammenlignet med RYGB-kontroller uten HH observert. Lave plasmaglukosenivåer er også funnet hos asymptomatiske pasienter etter RYGB hos 30 til 50 % av pasientene.

Den underliggende mekanismen til HH er ikke fullstendig forstått og flere potensielle årsaker har blitt foreslått, inkludert, 1) En upassende økning av betacellemasse og funksjon, som vedvarer til tross for den økte insulinfølsomheten etter RYGB, 2) sent dumping syndrom, dvs. upassende insulinsekresjon etter rask matinntrengning i tynntarmen, 3) en upassende kontraregulerende glukagonrespons og 4) post-RYGB en økning i inkretinsekresjonen (GLP1 og GIP).

Foruten stimulering av postprandial insulinsekresjon, kan GLP1 indusere betacellehypertrofi eller en økning i antall betaceller ved å hemme apoptose og øke replikasjonen. Nesidioblastose (betacellehypertrofi, øyhyperplasi og økt betacellemasse) er assosiert med HH etter RYGB i noen tilfeller, men det ble ikke funnet nesidioblastose hos disse pasientene og en overekspresjon av GLP1-reseptorer i individuelle holmer.

Foreslåtte behandlingsalternativer for HH etter RYGB inkluderer diettbehandling med lavkarbodiett, medikamentell behandling for å hemme karbohydratfordøyelsen (akarbose) eller for å hemme insulinsekresjon av betaceller (f.eks. diaxozid, oktreotid, pasireotid) eller kirurgisk behandling ved en rekonstruksjon av gastrisk bypass eller ved en delvis pankreatektomi. Effektiviteten til disse terapiene varierer mellom pasienter, vi forventer at effektiviteten til ulike behandlinger avhenger av den underliggende årsaken til HH.

De ulike mulige underliggende mekanismene og ulike typer behandling antyder ulike årsaker til HH. For å øke innsikten i disse årsakene og for å kunne bestemme den beste behandlingen for hver pasient i fremtiden, vil den(e) bakenforliggende årsaken(e) bli undersøkt først i denne studien. I tidligere studier som vurderte betacellemasse, ble det kun utført patologisk vurdering av bukspyttkjertelprøver, fordi in vivo-vurdering var umulig. Kontrollgruppen ble bestemt fra pasienter som gjennomgikk en (delvis) pankreatektomi for andre sykdommer eller post mortem. Imidlertid vil kontrollgruppen ideelt sett bestå av pasienter som også har hatt RYGB, uten å utvikle HH.

Nylig ble det mulig å vurdere beta-cellemasse in vivo ved SPECT- og PET-avbildning. I denne studien undersøkes det om denne avbildningsteknikken kan oppdage en økning i betacellemasse hos pasienter som lider av vedvarende HH etter RYGB. For dette formålet vil vi sammenligne betacellemasse hos pasienter med og uten HH etter RYGB. I tillegg vil betacellefunksjon og postprandiale inkretinresponser bli bestemt hos disse forsøkspersonene.

Resultatene av denne pilotstudien kan føre til forbedret diagnostikk og behandlingsmuligheter for vedvarende HH hos bariatriske pasienter i fremtiden.

Avbildning av betaceller in vivo med GLP-1-reseptoravbildning av PET For spesifikk ikke-invasiv avbildning av betaceller har forskere utviklet en svært betacellespesifikk radiomerket exendin-basert GLP-1 (glukagonlignende peptid-1)-analog som , etter radiomerking, kan ikke-invasivt påvises i menneskekroppen. GLP-1 er et inkretinhormon som spesifikt binder seg til betaceller og er ansvarlig for post-prandial insulinsekresjon. Dens spesifisitet for betaceller er vist og en lineær korrelasjon mellom betacellemassen og signalet oppnådd med denne traceren er etablert.

GLP-1R-avbildning har vist seg å være egnet for avbildning av insulinproduserende pankreas-nevroendokrine svulster (IPPNET). Videre har muligheten for visualisering av transplanterte betaceller med GLP-1R-avbildning blitt vist ved avbildning av autologe øyer transplantert inn i muskel.