GLP1R-beeldvorming bij hypoglykemie

Hyperinsulinemie hypoglykemie na bariatrische chirurgie. Overgewicht en obesitas zijn wereldwijd een toenemend gezondheidsprobleem en in Nederland lijdt ongeveer 15% van de Nederlandse bevolking aan obesitas. Obesitas wordt in verband gebracht met een verhoogd risico op morbiditeit, zoals hart- en vaatziekten en diabetes type 2 (T2D). Gewichtsverlies is de belangrijkste interventie bij obese patiënten, het vermindert de aan obesitas gerelateerde morbiditeit en verhoogt de levensverwachting. Niet-invasieve interventies voor gewichtsverlies zoals dieet, levensstijl of medicatie hebben slechts een matig effect dat van korte duur is. Gewichtsreducerende chirurgie, d.w.z. bariatrische chirurgie, is de enige ingreep die leidt tot aanhoudend gewichtsverlies en superieur is aan conventionele behandelingen. De meest uitgevoerde en geprefereerde bariatrische chirurgie is Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB), een voedselrestrictieve en malabsorptieve procedure. Naast gewichtsverlies is metabole verbetering bij T2D-patiënten een bijkomend resultaat na RYGB.

Een frequente late complicatie van RYGB is het dumpingsyndroom en een zeldzame late complicatie is hyperinsulinemie hypoglykemie (HH). Gerapporteerde incidenties van het dumpingsyndroom variëren van 20 tot 70% van de patiënten. Dumpen is een aandoening waarbij voedsel te snel de dunne darm binnendringt en kan worden onderverdeeld in vroege en late dumping. Vroege dumping is het gevolg van snelle maaglediging en omvat darm- en vasomotorische symptomen binnen enkele minuten na inname van voedsel. Late dumping treedt 1 tot 3 uur na een maaltijd op en de symptomen worden deels veroorzaakt door hypoglykemie.

Gerapporteerde incidenties van HH variëren van 0,2 tot 1% na RYGB en worden alleen waargenomen na maagbypassprocedures. Bij HH bereiken de plasmaglucoseconcentraties waarden van minder dan 50 mg/dl (2,8 mmol/l) en treden adrenerge en neuroglucopenische symptomen op, vaak na een maaltijd. Na een maaltijd of glucoseprovocatie wordt bij HH-patiënten een vroege grote glucosepiek waargenomen, gevolgd door een insulinepiek. Bovendien werd een verhoogd postprandiaal GLP1-niveau waargenomen in vergelijking met RYGB-controles zonder HH. Lage plasmaglucosespiegels worden ook gevonden bij asymptomatische patiënten na RYGB bij 30 tot 50% van de patiënten.

Het onderliggende mechanisme van HH wordt niet volledig begrepen en er zijn verschillende mogelijke oorzaken voorgesteld, waaronder: 1) een ongepaste toename van de bètacelmassa en -functie, die aanhoudt ondanks de verhoogde insulinegevoeligheid na RYGB, 2) laat dumpingsyndroom, d.w.z. een ongepaste insulinesecretie na snel binnendringen van voedsel in de dunne darm, 3) een ongepaste tegenregulerende glucagonrespons en 4) post-RYGB een toename van de incretinesecretie (GLP1 en GIP).

Naast stimulatie van de postprandiale insulinesecretie, kan GLP1 bètacelhypertrofie of een toename van het aantal bètacellen induceren door apoptose te remmen en replicatie te vergroten. Nesidioblastose (bètacelhypertrofie, eilandjeshyperplasie en verhoogde bètacelmassa) wordt in sommige gevallen geassocieerd met HH na RYGB, maar nesidioblastose werd niet gevonden bij deze patiënten en er werd geen overexpressie van GLP1-receptoren in individuele eilandjes gevonden.

Voorgestelde behandelingsopties voor HH na RYGB omvatten dieettherapie met een koolhydraatarm dieet, medicamenteuze therapie om de vertering van koolhydraten (acarbose) te remmen of om de insulinesecretie door bètacellen te remmen (bijv. diaxozide, octreotide, pasireotide) of chirurgische behandeling door een reconstructie van de gastric bypass of door een gedeeltelijke pancreatectomie. De effectiviteit van deze therapieën verschilt per patiënt, we verwachten dat de effectiviteit van verschillende behandelingen afhangt van de onderliggende oorzaak van HH.

De verschillende mogelijke onderliggende mechanismen en verschillende soorten behandelingen suggereren verschillende oorzaken van HH. Om het inzicht in deze oorzaken te vergroten en in de toekomst voor elke patiënt de beste behandeling te kunnen bepalen, wordt in dit onderzoek eerst gekeken naar de achterliggende oorzaak(en). In eerdere onderzoeken waarin de bètacelmassa werd beoordeeld, werd alleen pathologische beoordeling van pancreasspecimens uitgevoerd, omdat beoordeling in vivo onmogelijk was. De controlegroep werd bepaald uit patiënten die een (gedeeltelijke) pancreatectomie ondergingen voor andere ziekten of post-mortem. Idealiter zou de controlegroep echter bestaan ​​uit patiënten die ook RYGB hebben gehad, zonder HH te ontwikkelen.

Onlangs is het mogelijk geworden om de bètacelmassa in vivo te beoordelen met behulp van SPECT- en PET-beeldvorming. In deze studie wordt onderzocht of deze beeldvormingstechniek een toename van de bètacelmassa kan detecteren bij patiënten met persisterende HH na RYGB. Hiervoor zullen we bètacelmassa vergelijken bij patiënten met en zonder HH na RYGB. Bovendien zullen bij deze proefpersonen de bètacelfunctie en postprandiale incretineresponsen worden bepaald.

De resultaten van deze pilotstudie kunnen in de toekomst leiden tot verbeterde diagnostiek en behandelingsopties voor persisterende HH bij bariatrische patiënten.

Beeldvorming van bètacellen in vivo door beeldvorming van de GLP-1-receptor door middel van PET Voor specifieke niet-invasieve beeldvorming van bètacellen hebben onderzoekers een sterk bètacelspecifiek radioactief gelabeld exendine-gebaseerd GLP-1 (glucagon-achtig peptide-1) analoog ontwikkeld dat , na radiolabeling, kan niet-invasief worden gedetecteerd in het menselijk lichaam. GLP-1 is een incretinehormoon dat zich specifiek bindt aan bètacellen en verantwoordelijk is voor postprandiale insulinesecretie. De specificiteit ervan voor bètacellen is aangetoond en er is een lineaire correlatie vastgesteld tussen de bètacelmassa en het signaal verkregen met deze tracer.

Er is aangetoond dat GLP-1R-beeldvorming geschikt is voor beeldvorming van insulineproducerende neuro-endocriene pancreastumoren (IPPNET). Bovendien is de haalbaarheid van visualisatie van getransplanteerde bètacellen met GLP-1R-beeldvorming aangetoond door beeldvorming van autologe eilandjes die in spieren zijn getransplanteerd.