GLP1R-zobrazování při hypoglykémii

Hyperinzulinemická hypoglykémie po bariatrické operaci. Nadváha a obezita jsou celosvětově rostoucím zdravotním problémem a v Nizozemsku je obézních asi 15 % populace v Nizozemsku. Obezita je spojena se zvýšeným rizikem nemocnosti, jako jsou kardiovaskulární onemocnění a diabetes 2. typu (T2D). Úbytek hmotnosti je nejdůležitější intervencí u obézních pacientů, snižuje nemocnost související s obezitou a prodlužuje průměrnou délku života. Neinvazivní intervence na hubnutí, jako je dieta, životní styl nebo léky, mají pouze mírný účinek, který je krátkodobý. Chirurgie na redukci hmotnosti, tedy bariatrická chirurgie, je jedinou intervencí, která vede k trvalému hubnutí a je lepší než konvenční léčba. Nejčastěji prováděnou a preferovanou bariatrickou operací je Roux-en-Y Gastrický bypass (RYGB), což je potravně restriktivní a malabsorpční procedura. Kromě úbytku hmotnosti je po RYGB dalším výsledkem metabolické zlepšení u pacientů s T2D.

Častou pozdní komplikací RYGB je dumping syndrom a vzácnou pozdní komplikací je hyperinzulinemická hypoglykémie (HH). Hlášená incidence dumpingového syndromu se pohybuje od 20 do 70 % pacientů. Vysypávání je stav, kdy se jídlo dostává do tenkého střeva příliš rychle a lze jej rozdělit na časné a pozdní vysypání. Časné vyprázdnění je způsobeno rychlým vyprazdňováním žaludku a zahrnuje střevní a vazomotorické příznaky během několika minut po požití potravy. Pozdní dumping nastává 1 až 3 hodiny po jídle a příznaky jsou částečně způsobeny hypoglykémií.

Hlášená incidence HH se pohybuje od 0,2 do 1 % po RYGB a je pozorována pouze po žaludečních bypassech. V HH plazmatické koncentrace glukózy dosahují hodnot pod 50 mg/dl (2,8 mmol/l) a objevují se adrenergní a neuroglukopenické symptomy, které se často objevují po jídle. Po jídle nebo glukózové stimulaci je u pacientů s HH pozorován časný velký vrchol glukózy následovaný vrcholem inzulínu. Navíc byla pozorována zvýšená postprandiální hladina GLP1 ve srovnání s kontrolami RYGB bez HH. Nízké hladiny glukózy v plazmě jsou také zjištěny u asymptomatických pacientů po RYGB u 30 až 50 % pacientů.

Základní mechanismus HH není zcela objasněn a bylo navrženo několik potenciálních příčin, včetně: 1) nepřiměřeného zvýšení hmoty a funkce beta buněk, které přetrvává navzdory zvýšené citlivosti na inzulín po RYGB, 2) syndromu pozdního dumpingu, tj. nepřiměřená sekrece inzulínu po rychlém vstupu potravy do tenkého střeva, 3) nepřiměřená kontraregulační glukagonová odpověď a 4) po RYGB zvýšení sekrece inkretinů (GLP1 a GIP).

Kromě stimulace postprandiální sekrece inzulínu může GLP1 indukovat hypertrofii beta buněk nebo zvýšení počtu beta buněk inhibicí apoptózy a zvýšením replikace. Nesidioblastóza (hypertrofie beta buněk, hyperplazie ostrůvků a zvýšená hmota beta buněk) je v některých případech spojena s HH po RYGB, u těchto pacientů však nebyla nalezena nesidioblastóza a nebyla zjištěna ani overexprese GLP1-receptorů v jednotlivých ostrůvcích.

Navrhované možnosti léčby HH po RYGB zahrnují dietní terapii s nízkosacharidovou dietou, medikamentózní terapii k inhibici trávení sacharidů (akarbóza) nebo k inhibici sekrece inzulínu beta buňkami (např. diaxozid, oktreotid, pasireotid) nebo chirurgická léčba rekonstrukcí bypassu žaludku nebo parciální pankreatektomií. Účinnost těchto terapií se u pacientů liší, očekáváme, že účinnost různých způsobů léčby závisí na základní příčině HH.

Různé možné základní mechanismy a různé typy léčby naznačují různé příčiny HH. Aby se zvýšil náhled na tyto příčiny a bylo možné v budoucnu určit nejlepší léčbu pro každého pacienta, bude v této studii nejprve zkoumána základní příčina (příčiny). V předchozích studiích, které hodnotily hmotnost beta buněk, bylo provedeno pouze patologické hodnocení vzorků pankreatu, protože hodnocení in vivo nebylo možné. Kontrolní skupina byla určena z pacientů podstupujících (částečnou) pankreatektomii pro jiná onemocnění nebo post mortem. V ideálním případě by se však kontrolní skupina skládala z pacientů, kteří měli také RYGB, bez rozvoje HH.

Nedávno bylo možné stanovit hmotnost beta buněk in vivo pomocí SPECT a PET zobrazení. V této studii je zkoumáno, zda tato zobrazovací technika dokáže detekovat zvýšení hmoty beta buněk u pacientů trpících přetrvávající HH po RYGB. Za tímto účelem porovnáme hmotnost beta buněk u pacientů s a bez HH po RYGB. Navíc bude u těchto subjektů stanovena funkce beta buněk a postprandiální inkretinové odpovědi.

Výsledky této pilotní studie mohou v budoucnu vést ke zlepšení diagnostiky a možností léčby přetrvávající HH u bariatrických pacientů.

Zobrazování beta buněk in vivo pomocí GLP-1 receptoru zobrazování pomocí PET Pro specifické neinvazivní zobrazování beta buněk výzkumníci vyvinuli vysoce pro beta buňky radioaktivně značený analog GLP-1 na bázi exendinu (glukagonu podobný peptid-1), který po radioaktivním značení lze neinvazivně detekovat v lidském těle. GLP-1 je inkretinový hormon, který se specificky váže na beta buňky a je zodpovědný za postprandiální sekreci inzulínu. Byla ukázána jeho specificita pro beta buňky a byla stanovena lineární korelace hmoty beta buněk a signálu získaného s tímto indikátorem.

Ukázalo se, že zobrazování GLP-1R je vhodné pro zobrazování inzulin produkujících pankreatických neuroendokrinních nádorů (IPPNET). Kromě toho byla ukázána proveditelnost vizualizace transplantovaných beta buněk zobrazením GLP-1R zobrazením autologních ostrůvků transplantovaných do svalu.