저혈당증에서의 GLP1R-영상화

비만 수술 후 고인슐린혈증성 저혈당. 과체중과 비만은 전 세계적으로 증가하는 건강 문제이며 네덜란드에서는 네덜란드 인구의 약 15%가 비만입니다. 비만은 심혈관 질환 및 제2형 당뇨병(T2D)과 같은 이환율 증가와 관련이 있습니다. 체중 감소는 비만 환자의 가장 중요한 중재이며 비만 관련 이환율을 줄이고 기대 수명을 늘립니다. 식이 요법, 생활 습관 또는 약물 치료와 같은 비침습적 체중 감량 개입은 단기간 지속되는 중간 정도의 효과만 있습니다. 체중 감소 수술, 즉 비만 수술은 지속적인 체중 감소로 이어지는 유일한 개입이며 기존 치료보다 우수합니다. 가장 많이 시행되고 선호되는 비만 수술은 음식 제한 및 흡수 장애 절차인 Roux-en-Y 위 우회술(RYGB)입니다. 체중 감소 외에도 T2D 환자의 대사 개선은 RYGB 이후의 추가 결과입니다.

RYGB의 빈번한 후기 합병증은 덤핑 증후군이고 드문 후기 합병증은 고인슐린혈증 저혈당증(HH)입니다. 보고된 덤핑 증후군의 발생률은 환자의 20~70%에 이릅니다. 덤핑은 음식물이 소장으로 너무 빨리 들어가는 상태로 초기 덤핑과 후기 덤핑으로 나눌 수 있다. 조기 덤핑은 빠른 위 배출로 인한 것이며 음식 섭취 후 수분 이내에 장 및 혈관 운동 증상을 포함합니다. 늦은 덤핑은 식사 후 1~3시간 후에 발생하며 증상의 일부는 저혈당증에 의해 발생합니다.

보고된 HH 발생률은 RYGB 후 0.2~1%이며 위우회술 후에만 관찰됩니다. HH에서 혈장 포도당 농도는 50mg/dL(2.8mmol/L) 미만의 값에 도달하고 아드레날린성 및 신경당 감소 증상이 발생하며 종종 식사 후에 발생합니다. 식사 또는 포도당 시도 후 초기 큰 포도당 피크에 이어 인슐린 피크가 HH 환자에서 관찰됩니다. 또한, HH가 없는 RYGB 대조군과 비교하여 식후 GLP1 수치가 증가하는 것이 관찰되었습니다. 낮은 혈장 포도당 수치는 RYGB 후 무증상 환자의 30~50%에서도 발견됩니다.

HH의 기본 메커니즘은 완전히 이해되지 않았으며 1) RYGB 후 증가된 인슐린 감수성에도 불구하고 지속되는 베타 세포 질량 및 기능의 부적절한 증가, 2) 후기 덤핑 증후군, 즉 소장으로의 빠른 음식 유입에 따른 부적절한 인슐린 분비, 3) 부적절한 역조절 글루카곤 반응 및 4) RYGB 후 인크레틴 분비 증가(GLP1 및 GIP).

식후 인슐린 분비의 자극 외에도, GLP1은 세포사멸을 억제하고 복제를 증가시킴으로써 베타 세포 비대 또는 베타 세포 수의 증가를 유도할 수 있습니다. Nesidioblastosis (베타 세포 비대, 섬 증식 및 베타 세포 질량 증가)는 일부 경우 RYGB 후 HH와 관련이 있지만 이러한 환자에서는 nesidioblastosis가 발견되지 않았으며 개별 섬에서 GLP1 수용체의 과발현이 발견되지 않았습니다.

RYGB 후 HH에 대해 제안된 치료 옵션에는 저탄수화물 식이 요법, 탄수화물 소화(아카보스)를 억제하거나 베타 세포에 의한 인슐린 분비를 억제하는 약물 요법(예: diaxozide, octreotide, pasireotide) 또는 위 우회로 재건 또는 부분 췌장 절제술에 의한 외과 적 치료. 이러한 치료법의 효과는 환자마다 다르며 다른 치료법의 효과는 HH의 근본 원인에 따라 달라질 것으로 예상됩니다.

다른 가능한 기본 메커니즘과 다른 유형의 치료는 HH의 다양한 원인을 제안합니다. 이러한 원인에 대한 통찰력을 높이고 향후 각 환자에 대한 최선의 치료를 결정할 수 있도록 본 연구에서는 근본적인 원인을 먼저 조사할 것입니다. 베타 세포량을 평가한 이전 연구에서는 생체 내 평가가 불가능했기 때문에 췌장 검체의 병리학적 평가만 수행했습니다. 대조군은 다른 질병 또는 사후 부검으로 (부분) 췌장 절제술을 받은 환자에서 결정되었습니다. 그러나 이상적으로 대조군은 HH가 발생하지 않고 RYGB도 있는 환자로 구성됩니다.

최근에는 SPECT 및 PET 이미징을 통해 생체 내에서 베타 세포 질량을 평가하는 것이 가능해졌습니다. 이 연구에서는 이 이미징 기술이 RYGB 후 HH 지속으로 고통받는 환자에서 베타 세포 질량의 증가를 감지할 수 있는지 검사합니다. 이를 위해 우리는 RYGB 후 HH가 있는 환자와 없는 환자의 베타 세포 질량을 비교할 것입니다. 또한, 베타 세포 기능 및 식후 인크레틴 반응이 이들 대상에서 결정될 것이다.

이 파일럿 연구의 결과는 향후 비만 환자의 HH 지속에 대한 진단 및 치료 옵션을 개선할 수 있습니다.

PET에 의한 GLP-1 수용체 이미징에 의한 생체내 베타 세포의 이미징 베타 세포의 특정 비침습적 이미징을 위해 연구자들은 고도의 베타 세포 특이적 방사성 표지된 엑센딘 기반 GLP-1(글루카곤 유사 펩티드-1) 유사체를 개발했습니다. , 방사성 표지 후 인체에서 비 침습적으로 감지 할 수 있습니다. GLP-1은 베타 세포에 특이적으로 결합하고 식후 인슐린 분비를 담당하는 인크레틴 호르몬입니다. 베타 세포에 대한 특이성이 나타났으며 베타 세포 질량과 이 추적자로 얻은 신호의 선형 상관관계가 확립되었습니다.

GLP-1R 영상화는 인슐린 생성 췌장 신경내분비 종양(IPPNET)의 영상화에 적합한 것으로 나타났습니다. 또한, GLP-1R 이미징으로 이식된 베타 세포의 가시화 가능성은 근육에 이식된 자가 섬의 이미징으로 나타났습니다.