Obrazowanie GLP1R w hipoglikemii

Hipoglikemia hiperinsulinemiczna po operacji bariatrycznej. Nadwaga i otyłość stanowią narastający problem zdrowotny na całym świecie, aw Holandii około 15% populacji jest otyłych. Otyłość wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zachorowalności, takiej jak choroby układu krążenia i cukrzyca typu 2 (T2D). Utrata masy ciała jest najważniejszą interwencją u otyłych pacjentów, zmniejszającą zachorowalność związaną z otyłością i wydłużającą oczekiwaną długość życia. Nieinwazyjne interwencje odchudzające, takie jak dieta, styl życia lub leki, mają jedynie umiarkowany efekt, który jest krótkotrwały. Chirurgia odchudzająca, czyli chirurgia bariatryczna, jest jedyną interwencją prowadzącą do trwałej utraty wagi i przewyższającą leczenie konwencjonalne. Najczęściej wykonywaną i preferowaną operacją bariatryczną jest pomostowanie żołądka Roux-en-Y (RYGB), które jest zabiegiem ograniczającym pokarm i powodującym złe wchłanianie. Oprócz utraty masy ciała, dodatkowym wynikiem po RYGB jest poprawa metaboliczna u pacjentów z T2D.

Częstym późnym powikłaniem RYGB jest zespół dumpingowy, a rzadkim późnym powikłaniem jest hipoglikemia hiperinsulinemiczna (HH). Zgłaszane częstości występowania zespołu dumpingowego wahają się od 20 do 70% pacjentów. Dumping to stan, w którym pokarm dostaje się do jelita cienkiego zbyt szybko i można go podzielić na wczesny i późny dumping. Wczesne zrzuty wynikają z szybkiego opróżniania żołądka i obejmują objawy jelitowe i naczynioruchowe w ciągu kilku minut po spożyciu pokarmu. Późne wydalanie występuje od 1 do 3 godzin po posiłku, a objawy są częściowo spowodowane hipoglikemią.

Zgłoszone częstości HH wahają się od 0,2 do 1% po RYGB i są obserwowane tylko po zabiegach bajpasu żołądka. W HH stężenie glukozy w osoczu osiąga wartości poniżej 50 mg/dl (2,8 mmol/l) oraz pojawiają się objawy adrenergiczne i neuroglukopeniczne, często występujące po posiłku. Po posiłku lub prowokacji glukozą u pacjentów z HH obserwuje się wczesny duży szczyt glukozy, po którym następuje szczyt insuliny. Dodatkowo zaobserwowano podwyższony poposiłkowy poziom GLP1 w porównaniu z kontrolami RYGB bez HH. Niski poziom glukozy w osoczu stwierdza się również u bezobjawowych pacjentów po RYGB u 30 do 50% pacjentów.

Mechanizm leżący u podstaw HH nie jest do końca poznany i zaproponowano kilka potencjalnych przyczyn, w tym: 1) Niewłaściwy wzrost masy i funkcji komórek beta, który utrzymuje się pomimo zwiększonej wrażliwości na insulinę po RYGB, 2) Zespół późnego dumpingu, tj. nieprawidłowe wydzielanie insuliny po szybkim wejściu pokarmu do jelita cienkiego, 3) niewłaściwa kontrregulacyjna odpowiedź glukagonu oraz 4) po RYGB wzrost wydzielania inkretyn (GLP1 i GIP).

Oprócz stymulacji poposiłkowego wydzielania insuliny, GLP1 może indukować hipertrofię komórek beta lub wzrost liczby komórek beta poprzez hamowanie apoptozy i zwiększanie replikacji. Nesidioblastoza (przerost komórek beta, hiperplazja wysepek i zwiększona masa komórek beta) jest związana z HH po RYGB w niektórych przypadkach, jednak u tych pacjentów nie stwierdzono nesidioblastozy ani nadekspresji receptorów GLP1 w poszczególnych wysepkach.

Proponowane opcje leczenia HH po RYGB obejmują terapię dietetyczną z dietą niskowęglowodanową, farmakoterapię hamującą trawienie węglowodanów (akarboza) lub hamującą wydzielanie insuliny przez komórki beta (np. diaksozyd, oktreotyd, pasyreotyd) lub leczenie chirurgiczne poprzez rekonstrukcję bypassu żołądka lub częściową pankreatektomię. Skuteczność tych terapii jest różna u różnych pacjentów, oczekujemy, że skuteczność różnych metod leczenia zależy od przyczyny HH.

Różne możliwe mechanizmy leżące u podstaw i różne rodzaje leczenia sugerują różne przyczyny HH. Aby pogłębić wiedzę na temat tych przyczyn i móc określić najlepsze leczenie dla każdego pacjenta w przyszłości, przyczyna (przyczyny) leżące u ich podstaw zostaną zbadane w pierwszej kolejności w tym badaniu. We wcześniejszych badaniach oceniających masę komórek beta wykonywano jedynie patologiczną ocenę wycinków trzustki, ponieważ ocena in vivo była niemożliwa. Grupę kontrolną stanowili pacjenci poddawani (częściowej) pankreatektomii z powodu innych chorób lub sekcji zwłok. Jednak idealnie byłoby, gdyby grupa kontrolna składała się z pacjentów, którzy również przeszli RYGB, bez rozwoju HH.

Ostatnio możliwa stała się ocena masy komórek beta in vivo za pomocą obrazowania SPECT i PET. W tym badaniu zbadano, czy ta technika obrazowania może wykryć wzrost masy komórek beta u pacjentów cierpiących na utrzymujący się HH po RYGB. W tym celu porównamy masę komórek beta u pacjentów z HH i bez HH po RYGB. Ponadto u tych osób zostanie określona funkcja komórek beta i poposiłkowe odpowiedzi inkretynowe.

Wyniki tego badania pilotażowego mogą w przyszłości doprowadzić do ulepszenia diagnostyki i możliwości leczenia utrzymującego się HH u pacjentów bariatrycznych.

Obrazowanie komórek beta in vivo za pomocą obrazowania receptora GLP-1 za pomocą PET W celu swoistego, nieinwazyjnego obrazowania komórek beta badacze opracowali wysoce specyficzny dla komórek beta znakowany radioaktywnie analog GLP-1 na bazie eksendyny (glukagonopodobny peptyd-1), który , po radioznakowaniu, może być nieinwazyjnie wykrywany w ludzkim ciele. GLP-1 jest hormonem inkretynowym, który specyficznie wiąże się z komórkami beta i jest odpowiedzialny za poposiłkowe wydzielanie insuliny. Wykazano jego swoistość dla komórek beta oraz ustalono liniową korelację masy komórek beta z sygnałem uzyskanym za pomocą tego znacznika.

Wykazano, że obrazowanie GLP-1R jest odpowiednie do obrazowania guzów neuroendokrynnych trzustki wytwarzających insulinę (IPPNET). Ponadto wykazano wykonalność wizualizacji przeszczepionych komórek beta za pomocą obrazowania GLP-1R przez obrazowanie autologicznych wysepek przeszczepionych do mięśnia.