Исследование монотерапии помалидомидом у детей и молодых людей с рецидивирующими или прогрессирующими первичными опухолями головного мозга

Критерии включения:

1. Субъекту от 1 года до <21 года на момент подписания формы информированного согласия/формы информированного согласия (ICF/IAF).
2. Субъект (если применимо, родитель/законный представитель) должен понять и добровольно подписать ICF/IAF до проведения любых оценок/процедур, связанных с исследованием.
3. Субъект прошел по крайней мере одну предыдущую стандартную терапию (или общепринятую предварительную терапию, если стандарта не существует) и не получил известного лечебного лечения.
4. У субъекта диагностирована рецидивирующая или прогрессирующая глиома высокой степени злокачественности, медуллобластома, эпендимома или диффузная внутренняя глиома моста (DIPG). Субъекты с опухолями, связанными с нейрофиброматозом типа 1 (NF-1), имеют право на участие, если они соответствуют всем другим критериям приемлемости.
5. У субъекта есть гистологическое подтверждение опухоли либо на момент постановки диагноза, либо на момент рецидива. Субъекты с DIPG освобождаются от гистологической проверки, если у них есть типичные результаты магнитно-резонансной томографии (МРТ) DIPG.
6. Субъект имеет поддающееся измерению заболевание, определяемое как опухоль, которую можно измерить в двух перпендикулярных диаметрах на МРТ. Чтобы поражение считалось измеримым, оно должно быть как минимум в два раза больше толщины среза на МРТ (т. е. быть видимым на 2 или более аксиальных срезах).

7. Чтобы задокументировать степень опухоли на исходном уровне исследования, необходимо получить следующие сканы:

   • МРТ головного мозга с контрастом и без него (например, с гадолинием) и МРТ позвоночника с контрастом в течение 21 дня до первой дозы исследуемого препарата. Для субъектов, принимающих стероиды, исходное МРТ должно быть выполнено при стабильной или уменьшающейся дозе стероидов в течение не менее 5 дней.
8. Субъект имеет показатель работоспособности Карновского (возраст ≥ 16 лет) или Лански (возраст < 16 лет) ≥ 50 при скрининге.

9. Субъект имеет адекватную функцию костного мозга, определяемую как:

   • Периферическое абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1000/мм³
   • Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мм³ (независимо от переливания крови определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение 7 дней и восстановление после надира)
   • Гемоглобин ≥ 8 г/дл (разрешено переливание эритроцитов)

10. Субъект имеет адекватную функцию почек, определяемую как:

    • Креатинин сыворотки в зависимости от возраста/пола, рассчитанный по формуле Шварца, или 24-часовой клиренс креатинина, или радиоизотопная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) (радиоизотоп или йоталамат) ≥ 70 мл/мин/1,73 м².

11. Субъект имеет адекватную функцию печени, определяемую как:

    • Общий билирубин ≤ 1,5 X верхней границы нормы (ВГН) для текущего возраста (≤ 3 X ВГН, если повышение билирубина связано с синдромом Жильбера)
    • Аланинаминотрансфераза (ALT) (SPGT) ≤ 3 X ULN для возраста
    • Сывороточный альбумин ≥ 3 г/дл

12. Субъект имеет адекватную легочную функцию, определяемую как:

    • Отсутствие признаков одышки в покое
    • Пульсоксиметрия ≥ 93%
13. Субъект выздоровел после клинически значимой острой токсичности, связанной с лечением после всех предшествующих терапий. Выздоровление определяется как степень токсичности ≤ 2 (общие терминологические критерии нежелательных явлений [CTCAE] v. 4.03).
14. У субъекта не было значительного ухудшения клинического состояния в течение как минимум 7 дней до первой дозы исследуемого препарата.
15. Субъект (и, если применимо, с родителем/законным представителем) желает и может соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.
16. Женщины детородного возраста (FCBP) и мужчины, достигшие половой зрелости (и, если применимо, с родителями/законными представителями) должны согласиться пройти одобренное врачом репродуктивное обучение и обсудить побочные эффекты исследуемой терапии на репродуктивную функцию.

17. Женщины детородного возраста должны согласиться и соответствовать следующим условиям:

    • Тестирование на беременность под медицинским наблюдением (т. е. в клинике), включая тех, кто придерживается истинного воздержания. Перед началом приема помалидомида необходимо провести два теста на беременность. Первый тест на беременность должен быть проведен за 10-14 дней до начала приема помалидомида, а второй тест на беременность должен быть выполнен в течение 24 часов до начала приема помалидомида. Женщины детородного возраста с регулярными менструальными циклами или без них также должны согласиться на еженедельное проведение тестов на беременность в течение первых 28 дней участия в исследовании, каждые 28 дней во время исследования, при прекращении исследуемого лечения и на 28-й день после прекращения приема помалидомида. Если менструальные циклы нерегулярны, тестирование на беременность должно проводиться еженедельно в течение первых 28 дней участия в исследовании, а затем каждые 14 дней во время исследования, при посещении прекращения исследования и на 14-й и 28-й дни после прекращения приема помалидомида.
    • Субъекты женского пола должны, в зависимости от возраста и по усмотрению исследователя, либо взять на себя обязательство по настоящему воздерживаться от гетеросексуальных контактов и/или согласиться на одновременное использование двух надежных форм одобренных и эффективных методов контрацепции. Два метода надежной контрацепции должны включать один высокоэффективный метод (т. е. пероральные, инъекционные или имплантируемые гормональные контрацептивы, перевязка маточных труб, внутриматочная спираль, вазэктомия партнера) и один дополнительный эффективный барьерный метод (т. е. мужской презерватив, диафрагма, цервикальный контрацептив). cap) за 28 дней до начала приема помалидомида, на протяжении всей продолжительности исследуемого лечения, включая перерывы в приеме дозы, и через 28 дней после прекращения приема помалидомида.
    • Все субъекты мужского и женского пола должны соблюдать все требования, определенные в Программе предотвращения беременности помалидомидом.

18. Субъекты мужского пола должны, в зависимости от возраста и по усмотрению врача-исследователя:

    • Практикуйте истинное воздержание или согласитесь использовать презерватив во время полового контакта с беременной женщиной или женщиной, способной к деторождению, во время участия в исследовании, во время перерывов в приеме и в течение как минимум 28 дней после прекращения приема помалидомида, даже если он перенес успешную вазэктомию. или практикует полное воздержание.

Критерий исключения:

1. Субъект имеет в анамнезе тромбоз, не связанный с центральной магистралью (артериальный или венозный), более одного предшествующего тромбоза, связанного с центральной магистралью, или известную коагулопатию.
2. У субъекта есть член семьи первой степени родства с известной наследственной коагулопатией.
3. Субъект активно принимает антикоагулянтную терапию.
4. Субъект перенес серьезную (по усмотрению исследователя) хирургическую операцию, за исключением резекции опухоли, в течение 21 дня после первой дозы исследуемого препарата.

5. Субъект ранее получил (наличие любого из следующего исключает субъект из регистрации):

   • Любое предшествующее лечение помалидомидом. Субъекты, ранее получавшие лечение другими иммуномодулирующими соединениями (талидомид, леналидомид), имеют право на участие, если они соответствуют всем другим критериям приемлемости и не имеют аллергических реакций или другой «значительной токсичности» по усмотрению исследователя, связанной с применением леналидомида или талидомида.
   • Миелосупрессивная химиотерапия, иммунотерапия или любой исследуемый агент: ≤ 21 дня (≤ 42 дня, если нитромочевина) до скрининга.
   • Биологическая (противоопухолевая) терапия: ≤ 7 дней до скрининга.
   • Иммуномодулирующая терапия: ≤ 28 дней до скрининга.
   • Лечение моноклональными антителами и агенты с известным длительным периодом полувыведения: прошло < 3 периодов полувыведения или ≤ 28 дней до скрининга, в зависимости от того, что дольше.

   • Предшествующее облучение:

     • Облучение черепа, облучение всего тела (ЧМТ) или ≥ 50% облучение таза ≤ 3 месяцев до скрининга.
     • Фокальное облучение: ≤ 3 недель до скрининга, если поле облучения затрагивает нецелевое поражение; ≤ 6 недель до скрининга, если поле облучения затрагивало целевое поражение.

   Примечание. Истинное прогрессирование заболевания после предшествующей лучевой терапии должно быть подтверждено исследователем до скрининга.

   • Пересадка костного мозга:

     • Наличие реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
     • < 6 месяцев после аллогенной трансплантации костного мозга до скрининга.
     • < 3 месяцев после аутологичной трансплантации костного мозга/стволовых клеток до скрининга.
     • < 3 месяцев после трансплантации стволовых клеток (ТСК) или Rescue без ЧМТ и без признаков РТПХ до скрининга.
   • Радиоизотопы: фтортимидин (18FLT) ≤ 72 часов до первой дозы исследуемого препарата
6. Субъект получал терапию известным ингибитором CYP1A2 от умеренного до мощного в течение 14 дней или 5 периодов полураспада первой дозы исследуемого препарата (в зависимости от того, что дольше).
7. Субъект получил колониестимулирующий(е) фактор(ы) роста в течение 7 дней до скрининга (или в течение 14 дней, если субъект получил препараты полиэтиленгликоля).
8. Субъект беременна, кормит грудью или кормит грудью.
9. Субъект имеет нелеченную или неконтролируемую инфекцию, определяемую как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики, противовирусную терапию и/или другое лечение.
10. У субъекта активный инфекционный гепатит типа А, В или С или хроническое носительство гепатита С.
11. Субъект имеет в анамнезе какие-либо злокачественные новообразования, кроме глиомы высокой степени злокачественности, медуллобластомы, эпендимомы или DIPG (Примечание: радиационно-ассоциированные глиомы исключены из регистрации)
12. Субъект, у которого, по мнению исследователя, имеется какое-либо серьезное заболевание, отклонения в лабораторных показателях или психическое заболевание, препятствующие участию субъекта в исследовании.
13. Субъект имеет любое состояние, включая наличие лабораторных отклонений, которые, по мнению Исследователя, подвергают субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании.
14. У субъекта есть какое-либо состояние, которое мешает способности интерпретировать данные исследования.
15. У субъекта симптоматическое заболевание сердца (CTCAE v. 4.03 Grade 3 and 4).