Um estudo da monoterapia com pomalidomida para crianças e adultos jovens com tumores cerebrais primários recorrentes ou progressivos

Critério de inclusão:

1. O sujeito tem 1 a < 21 anos de idade no momento da assinatura do Formulário de Consentimento Informado/Formulário de Consentimento Informado (ICF/IAF).
2. O sujeito (quando aplicável, o representante dos pais/legal) deve entender e assinar voluntariamente um ICF/IAF antes da realização de quaisquer avaliações/procedimentos relacionados ao estudo.
3. O sujeito recebeu pelo menos uma terapia padrão anterior (ou terapia inicial geralmente aceita, se não houver padrão) e não tem terapia curativa conhecida.
4. O sujeito tem um diagnóstico de glioma de alto grau, meduloblastoma, ependimoma ou glioma pontino intrínseco difuso (DIPG) que é recorrente ou progressivo. Indivíduos com tumores associados à neurofibromatose tipo 1 (NF-1) são elegíveis se atenderem a todos os outros critérios de elegibilidade.
5. O sujeito tem verificação histológica de tumor no momento do diagnóstico ou recorrência. Indivíduos com DIPG estão isentos de verificação histológica se tiverem achados típicos de ressonância magnética (MRI) de DIPG
6. O sujeito tem doença mensurável definida como um tumor que é mensurável em 2 diâmetros perpendiculares na ressonância magnética. Para que uma lesão seja considerada mensurável, ela deve ter pelo menos o dobro da espessura do corte na RM (ou seja, visível em 2 ou mais cortes axiais)

7. Para documentar o grau do tumor na linha de base do estudo, o(s) seguinte(s) exame(s) deve(m) ser obtido(s):

   • Uma ressonância magnética do cérebro com e sem contraste (ou seja, gadolínio) e uma ressonância magnética da coluna com contraste dentro de 21 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo. Para indivíduos em uso de esteróides, exames de ressonância magnética de linha de base devem ser realizados enquanto estiverem em dose estável ou decrescente de esteróides por pelo menos 5 dias.
8. O indivíduo tem pontuação de status de desempenho de Karnofsky (idade ≥ 16 anos) ou Lansky (idade < 16 anos) ≥ 50 na triagem

9. O sujeito tem função adequada da medula óssea definida como:

   • Contagem absoluta de neutrófilos periféricos (ANC) ≥ 1000/mm³
   • Contagem de plaquetas ≥ 100.000/mm³ (transfusão independente definida como nenhuma transfusão de plaquetas em 7 dias e recuperação do nadir)
   • Hemoglobina ≥ 8 g/dL (transfusão de glóbulos vermelhos [RBC] é permitida)

10. O sujeito tem função renal adequada definida como:

    • Creatinina sérica com base na idade/sexo calculada usando a fórmula de Schwartz, ou uma depuração de creatinina de 24 horas ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (GFR) (radioisótopo ou iotalamato) ≥ 70 mL/min/1,73 m².

11. O sujeito tem função hepática adequada definida como:

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 X limite superior do normal (LSN) para a idade atual (≤ 3 X LSN se o aumento da bilirrubina for atribuível à síndrome de Gilbert)
    • Alanina aminotransferase (ALT) (SPGT) é ≤ 3 X LSN para a idade
    • Albumina sérica ≥ 3 g/dL

12. O sujeito tem função pulmonar adequada definida como:

    • Sem evidência de dispneia em repouso
    • Uma oximetria de pulso ≥ 93%
13. O sujeito se recuperou de toxicidades clinicamente significativas relacionadas ao tratamento agudo de todas as terapias anteriores. A recuperação é definida como um grau de toxicidade ≤ 2 (critérios de terminologia comum para eventos adversos [CTCAE] v. 4.03).
14. O sujeito não apresentou piora significativa no estado clínico por um período mínimo de 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
15. O sujeito (e quando aplicável, com os pais/representante legal) está disposto e é capaz de aderir ao cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
16. As mulheres com potencial para engravidar (FCBP) e os indivíduos do sexo masculino que atingiram a puberdade (e quando aplicável, com os pais/representantes legais) devem concordar em passar por educação reprodutiva aprovada pelo médico e discutir os efeitos colaterais da terapia do estudo na reprodução.

17. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar e atender às seguintes condições abaixo:

    • Testes de gravidez medicamente supervisionados (ou seja, realizados em uma clínica), incluindo aqueles que se comprometem com a verdadeira abstinência. Devem ser realizados dois testes de gravidez antes de iniciar a pomalidomida. O primeiro teste de gravidez deve ser realizado 10 a 14 dias antes do início da pomalidomida e o segundo teste de gravidez deve ser realizado nas 24 horas anteriores ao início da pomalidomida. Mulheres com potencial para engravidar com ciclos menstruais regulares ou inexistentes também devem concordar em fazer testes de gravidez semanalmente durante os primeiros 28 dias de participação no estudo, a cada 28 dias durante o estudo, na descontinuação do tratamento do estudo e no dia 28 após a descontinuação da pomalidomida. Se os ciclos menstruais forem irregulares, o teste de gravidez deve ocorrer semanalmente durante os primeiros 28 dias de participação no estudo e depois a cada 14 dias durante o estudo, na visita de descontinuação do tratamento em estudo e nos Dias 14 e 28 após a descontinuação da pomalidomida.
    • As participantes do sexo feminino devem, de acordo com a idade e a critério do investigador do estudo, comprometer-se com a verdadeira abstinência de contato heterossexual e/ou concordar com o uso simultâneo de duas formas confiáveis ​​de métodos anticoncepcionais aprovados e eficazes. Os dois métodos de contracepção confiáveis ​​devem incluir um método altamente eficaz (isto é, contraceptivo hormonal oral, injetável ou implantável; laqueadura tubária; dispositivo intra-uterino; parceiro vasectomizado) e um método adicional de barreira eficaz (isto é, preservativo masculino, diafragma, cervical cap) 28 dias antes do início da pomalidomida, durante toda a duração do tratamento do estudo, incluindo interrupções da dose e 28 dias após a descontinuação da pomalidomida.
    • Todos os indivíduos do sexo masculino e feminino devem seguir todos os requisitos definidos no Programa de Prevenção de Gravidez de pomalidomida.

18. Indivíduos do sexo masculino devem, de acordo com a idade e a critério do médico do estudo:

    • Praticar abstinência verdadeira ou concordar em usar um preservativo durante o contato sexual com uma mulher grávida ou em idade fértil durante a participação no estudo, durante as interrupções da dose e por pelo menos 28 dias após a descontinuação da pomalidomida, mesmo que tenha sido submetido a uma vasectomia bem-sucedida ou pratica abstinência completa.

Critério de exclusão:

1. O sujeito tem um histórico de trombose não relacionada à linha central (arterial ou venosa), mais de uma trombose anterior relacionada à linha central ou coagulopatia conhecida.
2. O sujeito tem um familiar de primeiro grau com uma coagulopatia hereditária conhecida.
3. O sujeito está ativamente em terapia de anticoagulação.
4. O sujeito teve uma cirurgia importante (a critério do Investigador), com exceção da ressecção do tumor, dentro de 21 dias a partir da primeira dose da droga do estudo.

5. O assunto recebeu anteriormente (a presença de qualquer um dos seguintes excluirá um assunto da inscrição):

   • Qualquer tratamento anterior com pomalidomida. Indivíduos que receberam tratamento anterior com outros compostos imunomoduladores (talidomida, lenalidomida) são elegíveis se atenderem a todos os outros critérios de elegibilidade e não tiverem reações alérgicas ou outra "toxicidade significativa" a critério do investigador associado ao uso de lenalidomida ou talidomida.
   • Quimioterapia mielossupressora, imunoterapia ou qualquer agente experimental: ≤ 21 dias (≤ 42 dias se nitrosouréia) antes da triagem.
   • Terapia biológica (antineoplásica): ≤ 7 dias antes da triagem.
   • Terapia imunomoduladora: ≤ 28 dias antes da triagem.
   • Tratamento com anticorpo monoclonal e agentes com meias-vidas prolongadas conhecidas: < 3 meias-vidas se passaram ou ≤ 28 dias antes da triagem, o que for mais longo.

   • Radiação prévia:

     • Irradiação craniana, irradiação corporal total (TBI) ou ≥ 50% de radiação da pelve ≤ 3 meses antes da triagem.
     • Irradiação focal: ≤ 3 semanas antes da triagem se o campo de radiação envolver uma lesão não-alvo; ≤ 6 semanas antes da triagem se o campo de radiação envolveu uma lesão-alvo.

   Nota: A verdadeira progressão da doença após a terapia de irradiação anterior deve ser confirmada pelo investigador antes da triagem.

   • Transplante de medula óssea:

     • Presença de doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD).
     • < 6 meses desde o transplante alogênico de medula óssea antes da triagem.
     • < 3 meses desde o transplante autólogo de medula óssea/células-tronco antes da triagem.
     • < 3 meses desde o transplante de células-tronco (SCT) ou Resgate sem TBI sem evidência de GVHD antes da triagem.
   • Radioisótopos: fluorotimidina (18FLT) ≤ 72 horas antes da primeira dose do medicamento em estudo
6. O sujeito recebeu terapia com um inibidor CYP1A2 moderado a potente conhecido dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas da primeira dose do tratamento do estudo (o que for mais longo).
7. O sujeito recebeu fator(es) de crescimento estimulador de colônias dentro de 7 dias antes da triagem (ou dentro de 14 dias se o sujeito recebeu formulações de polietilenoglicol).
8. O sujeito está grávida, amamentando ou amamentando.
9. O sujeito tem uma infecção não tratada ou não controlada definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora apesar dos antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento.
10. Sujeito tem hepatite infecciosa ativa, tipo A, B ou C, ou portadores crônicos de hepatite C.
11. O indivíduo tem qualquer histórico anterior de malignidades, exceto glioma de alto grau, meduloblastoma, ependimoma ou DIPG (Nota: gliomas associados à radiação são excluídos da inscrição)
12. Sujeito que, na opinião do Investigador, tem qualquer condição médica significativa, anormalidade laboratorial ou doença psiquiátrica que impeça o sujeito de participar do estudo.
13. O sujeito tem qualquer condição, incluindo a presença de anormalidades laboratoriais que, na opinião do investigador, colocam o sujeito em risco inaceitável se ele/ela participar do estudo.
14. O sujeito tem qualquer condição que confunda a capacidade de interpretar os dados do estudo.
15. O sujeito tem distúrbios cardíacos sintomáticos (CTCAE v. 4.03 Grau 3 e 4).