Uno studio sulla monoterapia con pomalidomide per bambini e giovani adulti con tumori cerebrali primitivi ricorrenti o progressivi

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto ha un'età compresa tra 1 e <21 anni al momento della firma del modulo di consenso informato/modulo di assenso informato (ICF/IAF).
2. Il soggetto (se applicabile, il genitore/rappresentante legale) deve comprendere e firmare volontariamente un ICF/IAF prima che venga condotta qualsiasi valutazione/procedura correlata allo studio.
3. - Il soggetto ha ricevuto almeno una terapia standard precedente (o una terapia iniziale generalmente accettata se non esiste uno standard) e non ha una terapia curativa nota.
4. - Il soggetto ha una diagnosi di glioma di alto grado, medulloblastoma, ependimoma o glioma pontino intrinseco diffuso (DIPG) ricorrente o progressivo. I soggetti con tumori associati a neurofibromatosi di tipo 1 (NF-1) sono idonei se soddisfano tutti gli altri criteri di ammissibilità.
5. Il soggetto ha una verifica istologica del tumore al momento della diagnosi o della recidiva. I soggetti con DIPG sono esentati dalla verifica istologica se hanno i tipici reperti di risonanza magnetica (MRI) di DIPG
6. Il soggetto ha una malattia misurabile definita come un tumore misurabile in 2 diametri perpendicolari alla risonanza magnetica. Affinché una lesione sia considerata misurabile, deve essere almeno il doppio dello spessore della fetta sulla risonanza magnetica (cioè, visibile su 2 o più fette assiali)

7. Per documentare il grado del tumore al basale dello studio, devono essere ottenute le seguenti scansioni:

   • Una risonanza magnetica cerebrale con e senza mezzo di contrasto (ad esempio, gadolinio) e una risonanza magnetica della colonna vertebrale con contrasto entro 21 giorni prima della prima dose del trattamento in studio. Per i soggetti in terapia con steroidi, le scansioni MRI al basale devono essere eseguite mentre assumono una dose stabile o decrescente di steroidi per almeno 5 giorni.
8. Il soggetto ha un punteggio del performance status Karnofsky (età ≥ 16 anni) o Lansky (età < 16 anni) ≥ 50 allo screening

9. Il soggetto ha un'adeguata funzionalità del midollo osseo definita come:

   • Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) ≥ 1000/mm³
   • Conta piastrinica ≥ 100.000/mm³ (indipendente dalla trasfusione definita come nessuna trasfusione piastrinica entro 7 giorni e recupero dal nadir)
   • Emoglobina ≥ 8 g/dL (è consentita la trasfusione di globuli rossi [RBC])

10. Il soggetto ha una funzione renale adeguata definita come:

    • Creatinina sierica basata su età/sesso calcolata utilizzando la formula di Schwartz, o clearance della creatinina nelle 24 ore o velocità di filtrazione glomerulare radioisotopica (GFR) (radioisotopo o iotalamato) ≥ 70 mL/min/1,73 mq.

11. Il soggetto ha una funzionalità epatica adeguata definita come:

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 X limite superiore della norma (ULN) per l'età attuale (≤ 3 X ULN se l'aumento della bilirubina è attribuibile alla sindrome di Gilbert)
    • L'alanina aminotransferasi (ALT) (SPGT) è ≤ 3 X ULN per l'età
    • Albumina sierica ≥ 3 g/dL

12. Il soggetto ha una funzione polmonare adeguata definita come:

    • Nessuna evidenza di dispnea a riposo
    • Una pulsossimetria ≥ 93%
13. Il soggetto si è ripreso da tossicità correlate al trattamento acuto clinicamente significative da tutte le terapie precedenti. Il recupero è definito come un grado di tossicità ≤ 2 (criteri terminologici comuni per gli eventi avversi [CTCAE] v. 4.03).
14. - Il soggetto non presenta un peggioramento significativo dello stato clinico per un minimo di 7 giorni prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
15. - Il soggetto (e quando applicabile, con il rappresentante parentale/legale) è disposto e in grado di aderire al programma della visita di studio e ad altri requisiti del protocollo.
16. Le donne in età fertile (FCBP) e i soggetti di sesso maschile che hanno raggiunto la pubertà (e quando applicabile, con il rappresentante dei genitori/legale) devono accettare di sottoporsi a un'educazione riproduttiva approvata dal medico e discutere gli effetti collaterali della terapia in studio sulla riproduzione.

17. Le donne in età fertile devono concordare e soddisfare le seguenti condizioni:

    • Test di gravidanza sotto controllo medico (ovvero, eseguiti in una clinica), compresi coloro che si impegnano a una vera astinenza. Prima di iniziare il trattamento con pomalidomide devono essere eseguiti due test di gravidanza. Il primo test di gravidanza deve essere eseguito da 10 a 14 giorni prima dell'inizio del trattamento con pomalidomide e il secondo test di gravidanza deve essere eseguito entro 24 ore prima dell'inizio del trattamento con pomalidomide. Le donne in età fertile con cicli mestruali regolari o assenti devono inoltre accettare di sottoporsi a test di gravidanza settimanalmente per i primi 28 giorni di partecipazione allo studio, ogni 28 giorni durante lo studio, all'interruzione del trattamento in studio e al giorno 28 dopo l'interruzione di pomalidomide. Se i cicli mestruali sono irregolari, il test di gravidanza deve essere eseguito settimanalmente per i primi 28 giorni di partecipazione allo studio e successivamente ogni 14 giorni durante lo studio, alla visita di interruzione del trattamento in studio e nei giorni 14 e 28 successivi all'interruzione di pomalidomide.
    • I soggetti di sesso femminile devono, a seconda dell'età ea discrezione dello sperimentatore dello studio, impegnarsi a una vera astinenza dal contatto eterosessuale e/o accettare l'uso simultaneo di due forme affidabili di metodi contraccettivi approvati ed efficaci. I due metodi di contraccezione affidabile devono includere un metodo altamente efficace (ad es. contraccettivo ormonale orale, iniettabile o impiantabile; legatura delle tube; dispositivo intrauterino; partner vasectomizzato) e un ulteriore metodo di barriera efficace (ad es. preservativo maschile, diaframma, cap) 28 giorni prima dell'inizio di pomalidomide, per l'intera durata del trattamento in studio comprese le interruzioni della dose e 28 giorni dopo l'interruzione di pomalidomide.
    • Tutti i soggetti di sesso maschile e femminile devono seguire tutti i requisiti definiti nel Programma di prevenzione della gravidanza con pomalidomide.

18. I soggetti di sesso maschile devono, in base all'età e alla discrezione del medico dello studio:

    • Praticare la vera astinenza o accettare di usare il preservativo durante il contatto sessuale con una donna incinta o una donna in età fertile durante la partecipazione allo studio, durante le interruzioni della dose e per almeno 28 giorni dopo l'interruzione di pomalidomide, anche se ha subito con successo una vasectomia o pratica l'astinenza completa.

Criteri di esclusione:

1. - Il soggetto ha una storia di trombosi non correlata alla linea centrale (arteriosa o venosa), più di una precedente trombosi correlata alla linea centrale o coagulopatia nota.
2. Il soggetto ha un familiare di primo grado con una nota coagulopatia ereditaria.
3. Il soggetto è attivamente in terapia anticoagulante.
4. - Il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore (a discrezione dello sperimentatore), ad eccezione della resezione del tumore, entro 21 giorni dalla prima dose del farmaco in studio.

5. Il soggetto ha ricevuto in precedenza (la presenza di uno dei seguenti elementi escluderà un soggetto dall'arruolamento):

   • Qualsiasi precedente trattamento con pomalidomide. I soggetti che hanno ricevuto un precedente trattamento con altri composti immunomodulatori (talidomide, lenalidomide) sono idonei se soddisfano tutti gli altri criteri di ammissibilità e non hanno avuto reazioni allergiche o altra "tossicità significativa" a discrezione dello sperimentatore associata all'uso di lenalidomide o talidomide.
   • Chemioterapia mielosoppressiva, immunoterapia o qualsiasi agente sperimentale: ≤ 21 giorni (≤ 42 giorni se una nitrosourea) prima dello screening.
   • Terapia biologica (antineoplastica): ≤ 7 giorni prima dello screening.
   • Terapia immunomodulante: ≤ 28 giorni prima dello screening.
   • Trattamento con anticorpi monoclonali e agenti con emivita prolungata nota: <3 emivite sono trascorse o ≤ 28 giorni prima dello screening, a seconda di quale sia il più lungo.

   • Radiazione precedente:

     • Irradiazione cranica, irradiazione corporea totale (TBI) o ≥ 50% di radiazione del bacino ≤ 3 mesi prima dello screening.
     • Irradiazione focale: ≤ 3 settimane prima dello screening se il campo di radiazione coinvolgeva una lesione non target; ≤ 6 settimane prima dello screening se il campo di radiazioni coinvolgeva una lesione bersaglio.

   Nota: la vera progressione della malattia dopo una precedente terapia di irradiazione deve essere confermata dallo sperimentatore prima dello screening.

   • Trapianto di midollo osseo:

     • Presenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD).
     • <6 mesi dal trapianto allogenico di midollo osseo prima dello screening.
     • <3 mesi dal trapianto autologo di midollo osseo/cellule staminali prima dello screening.
     • <3 mesi dal trapianto di cellule staminali (SCT) o Rescue senza trauma cranico senza evidenza di GVHD prima dello screening.
   • Radioisotopi: fluorotimidina (18FLT) ≤ 72 ore prima della prima dose del farmaco in studio
6. Il soggetto ha ricevuto una terapia con un noto inibitore del CYP1A2 da moderato a potente entro 14 giorni o 5 emivite dalla prima dose del trattamento in studio (qualunque sia il più lungo).
7. Il soggetto ha ricevuto fattori di crescita stimolanti le colonie entro 7 giorni prima dello screening (o entro 14 giorni se il soggetto ha ricevuto formulazioni di polietilenglicole).
8. Il soggetto è in stato di gravidanza, allattamento o allattamento.
9. - Il soggetto ha un'infezione non trattata o incontrollata definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altro trattamento.
10. Il soggetto ha un'epatite infettiva attiva, di tipo A, B o C, o portatori cronici di epatite C.
11. - Il soggetto ha precedenti di neoplasie, diverse da glioma di alto grado, medulloblastoma, ependimoma o DIPG (Nota: i gliomi associati alle radiazioni sono esclusi dall'arruolamento)
12. Soggetto che, secondo l'opinione dello sperimentatore, presenta una condizione medica significativa, anormalità di laboratorio o malattia psichiatrica che impedirebbe al soggetto di partecipare allo studio.
13. - Il soggetto presenta qualsiasi condizione, inclusa la presenza di anomalie di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, espone il soggetto a un rischio inaccettabile se dovesse partecipare allo studio.
14. Il soggetto ha una condizione che confonde la capacità di interpretare i dati dello studio.
15. Il soggetto ha disturbi cardiaci sintomatici (CTCAE v. 4.03 Grado 3 e 4).