Атезолизумаб с бевацизумабом при ранее нелеченом метастатическом/нерезектабельном уротелиальном раке

КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ

Для участия в этом исследовании пациент должен соответствовать всем следующим применимым критериям включения:

• Письменное информированное согласие и разрешение Закона о переносимости и подотчетности медицинского страхования от 1996 г. (HIPAA) на раскрытие личной медицинской информации.
• Способность пациента понимать и соблюдать процедуры исследования на протяжении всего исследования, как это определено лечащим врачом или ответственным за протокол.
• Возраст ≥ 18 лет на момент согласия
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Статус эффективности 0, 1 или 2 в течение 28 дней до регистрации
• Гистологические или цитологические признаки уротелиальной (переходно-клеточной) карциномы почечной лоханки, мочеточника, мочевого пузыря или уретры
• Местно-распространенное/нерезектабельное заболевание, определяемое при обращении к урологу-онкологу, или метастатическое заболевание
• Оцениваемая необработанная опухолевая ткань для анализа биомаркеров. Необработанная опухолевая ткань определяется как отсутствие промежуточной внутрипузырной или системной терапии с момента приобретения. Пациенты без ткани должны быть готовы и безопасны для повторной биопсии (пункционная или эксцизионная) до включения в исследование. Субъекты с < 25 слайдов могут быть зачислены после обсуждения со спонсором-исследователем или соисследователем.
• Готовность пройти сердечную иглу или эксцизионную биопсию во время лечения. Пациенты будут оцениваться во время биопсии на предмет безопасности прохождения процедуры.
• Поддающееся измерению заболевание в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) v1.1 в течение 28 дней до регистрации

• Отсутствие предшествующей химиотерапии местно-распространенного или метастатического уротелиального рака

  • Периоперационная химиотерапия, ранее проводившаяся в неоадъювантном и/или адъювантном режиме, разрешена.
  • Предварительная химиотерапия, проводимая в контексте химиолучевой терапии в качестве окончательного лечения для сохранения мочевого пузыря, также разрешена при условии, что гистологически или цитологически продемонстрировано прогрессирование заболевания за пределами области предшествующей лучевой терапии.

• Не подходит для цисплатина при наличии одного или нескольких из следующих признаков:

  • (Нарушение функции почек [≤ 60 см3/мин]. Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) следует оценивать путем прямого измерения [т. е. клиренса креатинина или этилендиаминтетраацетата] или, если это невозможно, путем расчета креатинина сыворотки/плазмы по уравнению Кокрофта-Голта)
  • Потеря слуха ≥ 2 степени (измеряется по потере >25 дБ на двух смежных частотах по крайней мере в одном ухе у пациентов, проходящих серийное аудиометрическое тестирование)
  • Периферическая невропатия ≥ 2 степени
  • Статус производительности ECOG 2
  • Единственная почка
  • Отказ от химиотерапии на основе цисплатина
• Если проводится паллиативная лучевая терапия, завершение паллиативной лучевой терапии ≥ 2 недель до цикла 1. День 1 протокольной терапии.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 28 дней до регистрации.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны быть готовы воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать 2 формы эффективных методов контрацепции с момента получения информированного согласия до 150 дней (5 месяцев) после прекращения приема атезолизумаба или 180 дней (6 месяцев) после прекращения приема. бевацизумаба. Два метода контрацепции могут состоять из двух барьерных методов или барьерного метода плюс гормональный метод.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ

Пациенты, отвечающие любому из следующих критериев, не могут участвовать в исследовании:

• Любая одобренная противораковая терапия, включая химиотерапию или гормональную терапию, в течение 3 недель до начала исследуемого лечения; допускаются следующие исключения:

  • Паллиативная лучевая терапия при метастазах в кости или поражениях мягких тканей должна быть завершена более чем за 7 дней до исходной визуализации.
  • Заместительная гормональная терапия или оральные контрацептивы
• Лечение любым другим исследуемым агентом или участие в другом клиническом исследовании с терапевтической целью в течение 28 дней до включения
• Активные или нелеченые метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеальные заболевания, определенные с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) во время скрининга и предшествующих рентгенологических оценок.

• Пациенты с пролеченными бессимптомными метастазами в ЦНС имеют право на участие, если они соответствуют всем следующим критериям:

  • Поддающееся оценке или измерению заболевание за пределами ЦНС
  • Нет метастазов в средний мозг, мост, продолговатый мозг, мозжечок или в пределах 10 мм от зрительного аппарата (зрительные нервы и хиазма)
  • Отсутствие в анамнезе внутричерепного или спинномозгового кровоизлияния
  • Нет признаков значительного вазогенного отека
  • Нет постоянной потребности в дексаметазоне для лечения заболеваний ЦНС; разрешены противосудорожные препараты в стабильной дозе
  • Нет стереотаксического облучения, облучение всего головного мозга в течение 4 недель до цикла 1 День 1
  • Пациенты с метастазами в центральную нервную систему (ЦНС), пролеченные с помощью нейрохирургической резекции или биопсии головного мозга в течение 3 месяцев до первого дня цикла 1, будут исключены.
  • Рентгенологическая демонстрация промежуточной стабильности (т. е. отсутствия прогрессирования) между завершением терапии, направленной на ЦНС, и скрининговым рентгенографическим исследованием.
  • Скрининговое рентгенографическое исследование ЦНС через ≥ 4 недель после завершения лучевой терапии или хирургической резекции и ≥ 2 недель после прекращения приема кортикостероидов
• Лептоменингиальная болезнь

• Неконтролируемая боль, связанная с опухолью

  • Пациенты, нуждающиеся в обезболивающих препаратах, должны находиться на стабильном режиме при включении в исследование.

• Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур (один раз в месяц или чаще)

  • Допускаются пациенты с постоянным дренажным катетером.

• Неконтролируемая гиперкальциемия (> 1,5 ммоль/л ионизированного кальция или Ca > 12 мг/дл или скорректированный уровень кальция в сыворотке > ВГН) или симптоматическая гиперкальциемия, требующая продолжения терапии бисфосфонатами или деносумабом. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с бессимптомной гиперкальциемией, контролируемой медикаментозной терапией, имеют право на участие.

  • Пациенты, получающие терапию бисфосфонатами или деносумабом специально для предотвращения нарушений скелета и не имеющие в анамнезе клинически значимой гиперкальциемии, имеют право на участие.
  • Пациенты, которые получают деносумаб до включения в исследование, должны иметь желание и право на получение бисфосфоната вместо этого во время исследования.
• Злокачественные новообразования, отличные от уротелиального рака, в течение 5 лет до цикла 1, день 1, за исключением случаев с незначительным риском метастазирования или смерти, пролеченных с ожидаемым излечивающим исходом (например, адекватно пролеченная карцинома in situ шейки матки, базальная или плоскоклеточная опухоль кожи). рак или протоковая карцинома in situ, пролеченная хирургическим путем с целью излечения), или локализованный рак предстательной железы, пролеченный с целью излечения, и отсутствие рецидива простат-специфического антигена (ПСА), или случайный рак предстательной железы (T1/T2a, оценка по шкале Глисона ≤ 3 + 4 и уровень ПСА ≤ 0,5 нг/мл при активном наблюдении и ранее не получавших лечения)
• Беременные или кормящие грудью
• Тяжелые аллергические, анафилактические или другие реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки в анамнезе.
• Известная гиперчувствительность или аллергия на биофармацевтические препараты, полученные из клеток яичников китайского хомячка, или на любой компонент препарата атезолизумаб или бевацизумаб.

• Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз с полиангиитом, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит

  • Субъекты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, могут иметь право на участие в этом исследовании.
  • Субъекты с контролируемым сахарным диабетом I типа, получающие стабильную дозу инсулина, могут иметь право на участие в этом исследовании.
  • Субъекты с целиакией в анамнезе могут иметь право на участие, если их контролируют с помощью диеты.

• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки

  • Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• История подтвержденного положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)

• Пациенты с активным вирусом гепатита В (ВГВ) (хроническим или острым, определяемым как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита В [HBsAg] при скрининге) или вирусом гепатита С (ВГС)

  • Пациенты с перенесенной инфекцией ВГВ или разрешенной инфекцией ВГВ (определяемой как наличие ядерных антител к гепатиту В [HBc Ab] и отсутствие HBsAg) имеют право на участие.
  • Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие, только если полимеразная цепная реакция отрицательна на РНК ВГС.
• Активный туберкулез
• Тяжелые инфекции в течение 4 недель до 1-го дня цикла 1, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Признаки или симптомы активной инфекции в течение 2 недель до C1D1

• Получал терапевтические пероральные или внутривенные антибиотики в течение 1 недели до C1D1

  • Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или для предотвращения обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право
• Застойная сердечная недостаточность Нью-Йоркской кардиологической ассоциации класса II или выше
• Инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия или нестабильная аритмия в течение 3 месяцев после включения.
• История инсульта или ТИА в течение 3 месяцев после регистрации
• Другие клинически значимые артериально-сосудистые заболевания в течение 6 месяцев после включения в исследование (например, аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, или недавний тромбоз периферических артерий). Адекватно леченная венозная тромбоэмболия в анамнезе > 7 дней до C1D1 на стабильной дозе терапевтического антикоагулянта разрешена.
• Пациенты с известным заболеванием коронарной артерии, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или фракцией выброса левого желудочка < 50% должны получать стабильный режим лечения, оптимизированный по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом.
• Серьезная хирургическая процедура, за исключением диагностики в течение 28 дней до C1D1 или ожидания необходимости серьезной хирургической процедуры в ходе исследования.
• Предыдущая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Введение живой аттенуированной вакцины в течение 4 недель до C1D1 или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется во время исследования.
• Любые другие заболевания, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, дающие обоснованное подозрение на заболевание или состояние, которые противопоказывают использование исследуемого препарата или могут повлиять на интерпретацию результатов или подвергнуть субъекта высокому риску осложнений лечения.

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ, СПЕЦИФИЧНЫЕ ДЛЯ АТЕЗОЛИЗУМАБА:

• Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, включая терапевтические антитела против CTLA-4, анти-PD-1 и анти-PD-L1.

  • Предшествующие противораковые вакцины и клеточная иммунотерапия разрешены.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны, интерлейкин [ИЛ]-2) в течение 6 недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до C1D1

• Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и средства против фактора некроза опухоли [анти-ФНО]) в течение 2 недель до C1D1 или предполагаемой необходимости для системных иммунодепрессантов во время исследования

  • Могут быть зарегистрированы пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократная доза дексаметазона от тошноты).
  • Допускается применение ингаляционных кортикостероидов, физиологических заместительных доз глюкокортикоидов (например, при надпочечниковой недостаточности) и минералокортикоидов (например, флудрокортизона при надпочечниковой недостаточности).

КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ БЕВАСИЗУМАБА:

• Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как стойкое систолическое артериальное давление (САД) > 150 и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) > 100 мм рт. ст.)
• Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
• Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии (при отсутствии терапевтической антикоагулянтной терапии)
• Текущее или недавнее (в течение 10 дней после включения в исследование) применение аспирина (> 325 мг/сут), клопидогрела (> 75 мг/сут) или текущее или недавнее (в течение 10 дней до первой дозы бевацизумаба) пероральное применение терапевтических или парентеральные антикоагулянты или тромболитические средства для терапевтических целей
• Кровохарканье в анамнезе (≥ 1/2 чайной ложки ярко-красной крови на эпизод) в течение 1 месяца после включения в исследование
• Малая хирургическая процедура в течение 7 календарных дней до C1D1
• Наличие в анамнезе абдоминального или трахеопищеводного свища или перфорации желудочно-кишечного тракта в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости или потребность в рутинной парентеральной гидратации, парентеральном питании или кормлении через зонд
• Наличие свободного воздуха в брюшной полости, не объясненное парацентезом или недавней хирургической операцией.
• Серьезная незаживающая или растрескивающаяся рана, активная язва или невылеченный или незаживающий перелом кости
• Продолжающаяся макрогематурия, связанная со сгустками