Atezolizumab bevacizumabbal korábban kezeletlen áttétes/nem reszekálható urotheliális rák esetén

BELÉPÉSI KRITÉRIUMOK

A vizsgálatban való részvételhez a páciensnek meg kell felelnie az összes alábbi vonatkozó felvételi kritériumnak:

• Írásbeli beleegyezés és az egészségbiztosítás hordozhatóságáról és elszámoltathatóságáról szóló 1996. évi törvény (HIPAA) engedélye a személyes egészségügyi adatok kiadására.
• A felvételt készítő orvos vagy a protokoll kidolgozója határozza meg, a páciens azon képessége, hogy megértse és betartsa a vizsgálati eljárásokat a vizsgálat teljes időtartama alatt
• Életkor ≥ 18 év a beleegyezés időpontjában
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0, 1 vagy 2 a regisztrációt megelőző 28 napon belül
• Szövettani vagy citológiai bizonyíték a vesemedence, húgycső, hólyag vagy húgycső uroteliális (átmeneti sejtes) karcinómájára
• Lokálisan előrehaladott/nem reszekálható betegség, amelyet az urológiai onkológus helye határozza meg, vagy áttétes betegség
• Értékelhető kezeletlen daganatszövet biomarker elemzéshez. A kezeletlen tumorszövetet úgy definiálják, hogy a megszerzés óta nem történt intravesicalis vagy szisztémás terápia. Azoknak a betegeknek, akiknek nincs szövete, hajlandónak és biztonságosnak kell lenniük arra, hogy a felvétel előtt ismételt biopsziás biopsziát (tűs vagy kimetszéses) végezzenek. A 25-nél kevesebb diával rendelkező alanyok a szponzor-vizsgálóval vagy a társkutatóval folytatott megbeszélést követően vehetők fel.
• Kezelés közben hajlandó alávetni a magtűt vagy a kimetsző biopsziát. A biopszia során a betegeket megvizsgálják az eljárás biztonsága érdekében
• Mérhető betegség a Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 szerint a regisztrációt megelőző 28 napon belül

• Nincs előzetes kemoterápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus urothelrák esetén

  • A korábban neoadjuváns és/vagy adjuváns környezetben alkalmazott perioperatív kemoterápia megengedett
  • A húgyhólyag megőrzésének végleges kezeléseként kemosugárzással összefüggésben alkalmazott előzetes kemoterápia szintén megengedett, feltéve, hogy a betegség előrehaladása a korábbi sugárterápiás területen kívül szövettani vagy citológiailag igazolt.

• Nem alkalmas ciszplatinra, ha az alábbiak közül egy vagy több jelen van:

  • (Károsodott vesefunkció [≤ 60 cc/perc]. A glomeruláris filtrációs rátát (GFR) közvetlen méréssel [azaz kreatinin-clearance vagy etilén-diamin-tetraacetát], vagy ha nem áll rendelkezésre, a szérum/plazma kreatininből a Cockroft-Gault egyenlettel történő számítással kell értékelni.
  • ≥ 2-es fokozatú halláscsökkenés (soros audiometriás vizsgálaton átesett betegeknél, legalább az egyik fülben két összefüggő frekvencián >25 dB-es veszteséggel mérve)
  • ≥ 2. fokozatú perifériás neuropátia
  • 2. ECOG teljesítményállapota
  • Magányos vese
  • A ciszplatin alapú kemoterápia elutasítása
• Ha palliatív sugárterápiát alkalmaznak, a palliatív sugárterápia befejezése ≥ 2 héttel az 1. ciklus előtt A protokollterápia 1. napja
• A fogamzóképes korú nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell végezniük a regisztrációt megelőző 28 napon belül.
• A fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a heteroszexuális érintkezéstől, vagy kétféle hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak a tájékozott beleegyezéstől az atezolizumab-kezelés abbahagyását követő 150 napig (5 hónapig), vagy a abbahagyást követő 180 napig (6 hónapig) bevacizumab. A két fogamzásgátlási módszer két barrier módszerből, vagy egy barrier módszerből és egy hormonális módszerből állhat

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK

Az alábbi kritériumok bármelyikének megfelelő betegek nem vehetnek részt a vizsgálatban:

• bármely jóváhagyott rákellenes terápia, beleértve a kemoterápiát vagy hormonterápiát a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 héten belül; a következő kivételek megengedettek:

  • A csontmetasztázisok vagy lágyszöveti elváltozások palliatív sugárterápiáját > 7 nappal a kiindulási képalkotó vizsgálat előtt be kell fejezni
  • Hormonpótló terápia vagy orális fogamzásgátlók
• Bármilyen más vizsgálati szerrel végzett kezelés vagy terápiás szándékú másik klinikai vizsgálatban való részvétel a beiratkozást megelőző 28 napon belül
• Aktív vagy kezeletlen központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok vagy leptomeningeális betegség, amelyet számítógépes tomográfiás (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotás (MRI) vizsgálattal határoztak meg a szűrés és az előzetes radiográfiai vizsgálatok során.

• A kezelt, tünetmentes központi idegrendszeri metasztázisokkal rendelkező betegek jogosultak arra, hogy megfeleljenek az alábbi kritériumoknak:

  • Értékelhető vagy mérhető betegség a központi idegrendszeren kívül
  • Nincs áttét a középagyban, a hídon, a velőben, a kisagyban, vagy a látóideg 10 mm-en belül (látóidegek és chiasmus)
  • Nincs anamnézisében intracranialis vagy gerincvelővérzés
  • Nincs bizonyíték jelentős vazogén ödémára
  • Nincs folyamatos igény a dexametazonra a központi idegrendszeri betegségek terápiájaként; görcsoldók stabil dózisban megengedettek
  • Nincs sztereotaxiás sugárzás, teljes agy sugárzása az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, 1. nap
  • Az 1. ciklust megelőző 3 hónapon belül idegsebészeti reszekcióval vagy agybiopsziával kezelt központi idegrendszeri (CNS) metasztázisban szenvedő betegek kizárásra kerülnek.
  • A központi idegrendszerre irányított terápia befejezése és a radiográfiás szűrővizsgálat közötti átmeneti stabilitás (azaz nincs progresszió) radiográfiás demonstrációja
  • Szűrő központi idegrendszeri radiográfiai vizsgálat ≥ 4 héttel a sugárterápia vagy sebészeti reszekció befejezése óta és ≥ 2 héttel a kortikoszteroid-kezelés abbahagyása óta
• Leptomeningealis betegség

• Kontrollálatlan daganatos fájdalom

  • A fájdalomcsillapításra szoruló betegeknek a vizsgálatba való belépéskor stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk

• Kontrollálatlan pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ismétlődő vízelvezetést igénylő ascites (havonta egyszer vagy gyakrabban)

  • Elvezető katéterrel rendelkező betegek megengedettek.

• Nem kontrollált hiperkalcémia (> 1,5 mmol/L ionizált kalcium vagy Ca > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN) vagy tüneti hiperkalcémia, amely biszfoszfonát terápia vagy denosumab folyamatos alkalmazását igényli. MEGJEGYZÉS: Azok a betegek, akiknek tünetmentes, orvosi kezeléssel kontrollált hiperkalcémiája van, jogosultak.

  • Azok a betegek, akik kifejezetten a csontrendszeri események megelőzésére kapnak biszfoszfonát-terápiát vagy denosumabot, és akiknek a kórelőzményében nem szerepelt klinikailag jelentős hiperkalcémia.
  • Azoknak a betegeknek, akik a beiratkozás előtt denosumabot kapnak, hajlandónak kell lenniük arra, hogy a vizsgálat ideje alatt biszfoszfonátot kapjanak helyette.
• Az uroteliális ráktól eltérő rosszindulatú daganatok az 1. ciklus 1. napját megelőző 5 éven belül, kivéve azokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata, amelyeket várt gyógyító eredménnyel kezeltek (például megfelelően kezelt in situ méhnyakrák, bazális vagy laphámsejtes bőrrák). rák vagy in situ sebészileg gyógyító szándékkal kezelt ductalis karcinóma) vagy gyógyító szándékkal kezelt lokalizált prosztatarák, és nincs prosztata-specifikus antigén (PSA) relapszus vagy véletlen prosztatarák (T1/T2a, Gleason pontszám ≤ 3 + 4 és PSA ≤ 0,5 ng/ml aktív felügyelet alatt áll, és nem kezelt)
• Terhes vagy szoptató
• Súlyos allergiás, anafilaxiás vagy egyéb túlérzékenységi reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Ismert túlérzékenység vagy allergia kínai hörcsög petefészek sejtjeiben termelt biogyógyszerekkel vagy az atezolizumab vagy bevacizumab készítmény bármely összetevőjével szemben

• Az anamnézisben szereplő autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a myasthenia gravis, a myositis, az autoimmun hepatitis, a szisztémás lupus erythematosus, a rheumatoid arthritis, a gyulladásos bélbetegség, az anti-foszfolipid szindrómával összefüggő vaszkuláris trombózis, a polyangiitisszel járó granulomatózis, a Sjögren-szindróma, a Guillain-Barré-szindróma, sclerosis multiplex, vasculitis vagy glomerulonephritis

  • Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és stabil dózisú pajzsmirigypótló hormont kaptak, alkalmasak lehetnek ebbe a vizsgálatra.
  • Kontrollált I-es típusú diabetes mellitusban szenvedő alanyok, akik stabil dózisú inzulinkezelést kapnak, alkalmasak lehetnek ebbe a vizsgálatba.
  • Azok az alanyok, akiknek a kórtörténetében cöliákia szerepel, megfelelőek lehetnek, ha diétával kontrollálják őket.

• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás, idiopátiás tüdőgyulladás vagy aktív tüdőgyulladás bizonyítéka a szűrő mellkasi CT-vizsgálaton

  • A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett.
• Az anamnézisben megerősített pozitív teszt a humán immunhiány vírusra (HIV)

• Aktív hepatitis B vírusban (HBV) (krónikus vagy akut, pozitív hepatitis B felületi antigén [HBsAg] teszt a szűréskor) vagy hepatitis C vírusban (HCV) szenvedő betegek

  • A korábban HBV-fertőzésben szenvedő vagy megszűnt HBV-fertőzésben (a hepatitis B magantitest [HBc Ab] jelenléte és a HBsAg hiányaként definiált) betegek jogosultak.
  • A HCV antitestre pozitív betegek csak akkor jogosultak, ha a polimeráz láncreakció negatív a HCV RNS-re
• Aktív tuberkulózis
• Súlyos fertőzések az 1. ciklust megelőző 4 héten belül, 1. nap, beleértve, de nem kizárólagosan, fertőzés, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést
• Aktív fertőzés jelei vagy tünetei a C1D1 előtti 2 héten belül

• Terápiás orális vagy IV antibiotikumot kapott a C1D1 előtt 1 héten belül

  • A profilaktikus antibiotikumokat (pl. húgyúti fertőzés megelőzésére vagy a krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzésére) kapó betegek jogosultak
• New York Heart Association pangásos szívelégtelenség II. vagy magasabb osztályú
• Szívinfarktus, instabil angina vagy instabil aritmiák a felvételt követő 3 hónapon belül.
• A kórelőzményben szereplő stroke vagy TIA a felvételt követő 3 hónapon belül
• Egyéb klinikailag jelentős artériás érbetegség a felvételt követő 6 hónapon belül (pl. műtéti javítást igénylő aorta aneurizma vagy a közelmúltban kialakult perifériás artériás trombózis). Megengedett, hogy a kórelőzményben megfelelően kezelt vénás thromboembolia több mint 7 nappal a C1D1 előtt, stabil dózisú terápiás véralvadásgátló kezelés mellett szerepel.
• Az ismert koszorúér-betegségben szenvedő, a fenti kritériumoknak nem megfelelő pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegeknek, illetve a bal kamrai ejekciós frakciónak < 50% -ban szenvedő betegeknek stabil, a kezelőorvos véleménye szerint optimalizált gyógykezelésen kell részt venniük, adott esetben kardiológussal egyeztetve.
• A C1D1-t megelőző 28 napon belüli diagnosztizáláson kívüli nagy sebészeti beavatkozás, vagy a vizsgálat során várhatóan nagyobb sebészeti beavatkozás szükségessége
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
• Élő, legyengített vakcina beadása a C1D1 előtt 4 héten belül, vagy annak feltételezése, hogy ilyen élő, legyengített vakcinára lesz szükség a vizsgálat során
• Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, vagy amely befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a vizsgálati alanyt a kezelési szövődmények magas kockázatának teheti ki.

ATEZOLIZUMAB-SPECIFIKUS KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immunkontroll-blokkoló terápiákkal, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket

  • A korábbi rákvakcinák és sejtes immunterápia megengedett.
• Kezelés szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az IFN-eket, az interleukin [IL]-2-t) a gyógyszer 6 héten vagy öt felezési idején belül, attól függően, hogy melyik a rövidebb, a C1D1 előtt

• Szisztémás kortikoszteroidokkal vagy más szisztémás immunszuppresszív gyógyszerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan a prednizont, a dexametazont, a ciklofoszfamidot, az azatioprint, a metotrexátot, a talidomidot és a tumor nekrózis faktort [anti-TNF] tartalmazó szereket) végzett kezelés a C1D1 szükségletet megelőző 2 héten belül, vagy szisztémás immunszuppresszív gyógyszerek esetében a vizsgálat során

  • Azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú, szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. egyszeri adag dexametazont hányingerre), besorolhatók.
  • Inhalációs kortikoszteroidok, glükokortikoidok fiziológiás helyettesítő dózisai (azaz mellékvese-elégtelenség esetén) és mineralokortikoidok (pl. fludrokortizon mellékvese-elégtelenség esetén) használata megengedett

BEVACIZUMAB-SPECIFIKUS KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Nem megfelelően kontrollált magas vérnyomás (meghatározása szerint tartós szisztolés vérnyomás (SBP) > 150 és/vagy diasztolés vérnyomás (DBP) > 100 Hgmm)
• Korábbi hipertóniás krízis vagy hipertóniás encephalopathia
• Vérzéses diathesis vagy jelentős koagulopátia bizonyítéka (terápiás véralvadásgátló hiányában)
• Aszpirin (> 325 mg/nap), klopidogrél (> 75 mg/nap) jelenlegi vagy közelmúltbeli (a vizsgálatba való felvételtől számított 10 napon belül) vagy jelenlegi vagy közelmúltbeli (a bevacizumab első adagja előtt 10 napon belüli) terápiás orális alkalmazása vagy parenterális antikoagulánsok vagy trombolitikus szerek terápiás célokra
• Vérvérzés anamnézisében (≥ 1/2 teáskanál élénkvörös vér epizódonként) a vizsgálatba való felvételt követő 1 hónapon belül
• Kisebb műtéti beavatkozás a C1D1 előtti 7 naptári napon belül
• Hasi vagy tracheoesophagealis sipoly vagy gasztrointesztinális perforáció a kórelőzményében a felvételt megelőző 6 hónapon belül
• A gyomor-bélrendszeri elzáródás vagy a rutin parenterális hidratálás, parenterális táplálás vagy szondás táplálás szükségességének klinikai jelei vagy tünetei
• A hasüreg szabad levegőjének bizonyítéka, amely nem magyarázható paracentézissel vagy a közelmúltban végzett műtéti eljárással
• Súlyos, nem gyógyuló vagy nem gyógyuló seb, aktív fekély vagy kezeletlen vagy nem gyógyuló csonttörés
• Folyamatos bruttó hematuria, amely vérrögökhöz kapcsolódik