Atezolizumab con bevacizumab en cáncer urotelial metastásico/irresecable no tratado previamente

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

El paciente debe cumplir con todos los siguientes criterios de inclusión aplicables para participar en este estudio:

• Consentimiento informado por escrito y autorización de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico de 1996 (HIPAA) para la divulgación de información médica personal.
• Según lo determine el médico de inscripción o la persona designada en el protocolo, la capacidad del paciente para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento
• Estado de desempeño de 0, 1 o 2 del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) dentro de los 28 días anteriores al registro
• Evidencia histológica o citológica Carcinoma urotelial (de células de transición) de la pelvis renal, el uréter, la vejiga o la uretra
• Enfermedad localmente avanzada/no resecable según lo determine el oncólogo urólogo que atiende el sitio o la enfermedad metastásica
• Tejido tumoral no tratado evaluable para análisis de biomarcadores. El tejido tumoral no tratado se define como ninguna terapia sistémica o intravesical interviniente desde la adquisición. Los pacientes sin tejido disponible deben estar dispuestos y seguros para someterse a una biopsia repetida (con aguja gruesa o por escisión) antes de la inscripción. Los sujetos con < 25 diapositivas pueden inscribirse después de discutirlo con el patrocinador-investigador o co-investigador.
• Dispuesto a someterse a una aguja gruesa o una biopsia por escisión durante el tratamiento. Los pacientes serán evaluados en el momento de la biopsia para determinar la seguridad de someterse al procedimiento.
• Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 dentro de los 28 días anteriores al registro

• Sin quimioterapia previa para cáncer urotelial localmente avanzado o metastásico

  • Se permite la quimioterapia perioperatoria administrada previamente en el entorno neoadyuvante y/o adyuvante.
  • También se permite la quimioterapia previa administrada en el contexto de la quimiorradiación como tratamiento definitivo para la preservación de la vejiga, siempre que se demuestre histológica o citológicamente progresión de la enfermedad fuera del campo de radioterapia previa.

• No elegible para cisplatino según lo definido por la presencia de uno o más de los siguientes:

  • (Deterioro de la función renal [≤ 60 cc/min]. La tasa de filtración glomerular (TFG) debe evaluarse mediante medición directa [es decir, aclaramiento de creatinina o etilendiaminotetraacetato] o, si no está disponible, mediante el cálculo de la creatinina sérica/plasmática mediante la ecuación de Cockroft-Gault)
  • Pérdida auditiva de grado ≥ 2 (medida por una pérdida de >25 dB en dos frecuencias contiguas en al menos un oído para pacientes sometidos a pruebas de audiometría en serie)
  • Neuropatía periférica de grado ≥ 2
  • Estado de rendimiento ECOG de 2
  • Riñón solitario
  • Rechazar la quimioterapia basada en cisplatino
• Si se administra radioterapia paliativa, finalización de la radioterapia paliativa ≥ 2 semanas antes del Día 1 del Ciclo 1 de la terapia del protocolo
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 28 días anteriores al registro.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben estar dispuestos a abstenerse de tener relaciones heterosexuales o a usar 2 formas de métodos anticonceptivos efectivos desde el momento del consentimiento informado hasta 150 días (5 meses) después de la suspensión de atezolizumab o 180 días (6 meses) después de la suspensión de bevacizumab. Los dos métodos anticonceptivos pueden estar compuestos por dos métodos de barrera, o un método de barrera más un método hormonal.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN

Los pacientes que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no podrán participar en el estudio:

• Cualquier terapia contra el cáncer aprobada, incluida la quimioterapia o la terapia hormonal dentro de las 3 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio; se permiten las siguientes excepciones:

  • La radioterapia paliativa para metástasis óseas o lesiones de tejidos blandos debe completarse > 7 días antes de la imagen inicial
  • Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
• Tratamiento con cualquier otro agente en investigación o participación en otro ensayo clínico con intención terapéutica dentro de los 28 días anteriores a la inscripción
• Metástasis del sistema nervioso central (SNC) activas o no tratadas o enfermedad leptomeníngea según lo determinado por tomografía computarizada (TC) o evaluación de imágenes por resonancia magnética (IRM) durante la selección y evaluaciones radiográficas previas.

• Los pacientes con metástasis del SNC asintomáticas tratadas son elegibles, siempre que cumplan con todos los siguientes criterios:

  • Enfermedad evaluable o medible fuera del SNC
  • Sin metástasis en el mesencéfalo, la protuberancia, el bulbo raquídeo, el cerebelo o dentro de los 10 mm del aparato óptico (nervios ópticos y quiasma)
  • Sin antecedentes de hemorragia intracraneal o de la médula espinal
  • Sin evidencia de edema vasogénico significativo
  • No hay requerimiento continuo de dexametasona como terapia para la enfermedad del SNC; anticonvulsivos a una dosis estable permitida
  • Sin radiación estereotáctica, radiación de todo el cerebro dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1
  • Se excluirán los pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) tratados mediante resección neuroquirúrgica o biopsia cerebral en los 3 meses anteriores al día 1 del ciclo 1
  • Demostración radiográfica de estabilidad provisional (es decir, sin progresión) entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el estudio radiográfico de detección
  • Estudio radiográfico de detección del SNC ≥ 4 semanas desde la finalización de la radioterapia o la resección quirúrgica y ≥ 2 semanas desde la suspensión de los corticosteroides
• Enfermedad leptomeníngea

• Dolor relacionado con el tumor no controlado

  • Los pacientes que requieren medicamentos para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio

• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia)

  • Se permiten pacientes con catéteres de drenaje permanentes.

• Hipercalcemia no controlada (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o Ca > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN) o hipercalcemia sintomática que requiere el uso continuado de terapia con bisfosfonatos o denosumab. NOTA: Los pacientes con hipercalcemia asintomática controlada con tratamiento médico son elegibles.

  • Los pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos o denosumab específicamente para prevenir eventos esqueléticos y que no tienen antecedentes de hipercalcemia clínicamente significativa son elegibles.
  • Los pacientes que reciben denosumab antes de la inscripción deben estar dispuestos y ser elegibles para recibir un bisfosfonato en su lugar durante el estudio.
• Neoplasias malignas distintas del cáncer urotelial dentro de los 5 años anteriores al Día 1 del Ciclo 1, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte tratadas con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ de cuello uterino, carcinoma de células basales o de células escamosas tratado adecuadamente). o carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa) o cáncer de próstata localizado tratado con intención curativa y ausencia de recidiva del antígeno prostático específico (PSA) o cáncer de próstata incidental (T1/T2a, puntuación de Gleason ≤ 3 + 4, y PSA ≤ 0,5 ng/mL sometidos a vigilancia activa y sin tratamiento previo)
• embarazada o amamantando
• Antecedentes de reacciones alérgicas, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida o alergia a los productos biofarmacéuticos producidos en células de ovario de hámster chino o cualquier componente de la formulación de atezolizumab o bevacizumab

• Antecedentes de enfermedad autoinmune, que incluyen, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con síndrome antifosfolípido, granulomatosis con poliangeítis, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis

  • Los sujetos con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben una dosis estable de hormona tiroidea de reemplazo pueden ser elegibles para este estudio.
  • Los sujetos con diabetes mellitus tipo I controlada con un régimen de dosis estable de insulina pueden ser elegibles para este estudio.
  • Los sujetos con antecedentes de enfermedad celíaca pueden ser elegibles si se controlan con dieta.

• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección

  • Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Historial de prueba positiva confirmada para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

• Pacientes con virus de hepatitis B (VHB) activo (crónico o agudo, definido como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva en la prueba de detección) o virus de hepatitis C (VHC)

  • Los pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como la presencia de anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B [HBc Ab] y la ausencia de HBsAg) son elegibles
  • Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ARN del VHC.
• Tuberculosis activa
• Infecciones graves dentro de las 4 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1, incluidas, entre otras, la hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
• Signos o síntomas de infección activa dentro de las 2 semanas anteriores a C1D1

• Recibió antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de la semana anterior a C1D1

  • Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o para prevenir la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles
• Insuficiencia cardíaca congestiva clase II o superior de la New York Heart Association
• Infarto de miocardio, angina inestable o arritmias inestables dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT dentro de los 3 meses posteriores a la inscripción
• Otra enfermedad vascular arterial clínicamente significativa dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción (p. aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente). Se permiten antecedentes de tromboembolismo venoso tratado adecuadamente > 7 días antes de C1D1 con dosis estable de anticoagulación terapéutica
• Los pacientes con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumpla con los criterios anteriores o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50% deben estar en un régimen médico estable que esté optimizado en opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde.
• Procedimiento quirúrgico mayor que no sea para diagnóstico dentro de los 28 días anteriores a C1D1 o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio
• Trasplante alogénico previo de células madre u órgano sólido
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas antes de C1D1 o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el estudio
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que dé sospecha razonable de una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados o hacer que el sujeto corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ESPECÍFICOS DE ATEZOLIZUMAB:

• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1

  • Se permiten vacunas previas contra el cáncer e inmunoterapia celular.
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, IFN, interleucina [IL]-2) dentro de las 6 semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea más corto, antes de C1D1

• Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de las 2 semanas previas a C1D1, o requisito anticipado para medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo

  • Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse
  • Se permite el uso de corticosteroides inhalados, dosis de reemplazo fisiológico de glucocorticoides (es decir, para insuficiencia suprarrenal) y mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona para insuficiencia suprarrenal).

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ESPECÍFICOS DE BEVACIZUMAB:

• Hipertensión controlada inadecuadamente (definida como presión arterial sistólica persistente (PAS) > 150 y/o presión arterial diastólica (PAD) > 100 mmHg)
• Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica)
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores a la inscripción en el estudio) de aspirina (> 325 mg/día), clopidogrel (> 75 mg/día) o uso actual o reciente (dentro de los 10 días anteriores a la primera dosis de bevacizumab) de o anticoagulantes parenterales o agentes trombolíticos con fines terapéuticos
• Antecedentes de hemoptisis (≥ 1/2 cucharadita de sangre roja brillante por episodio) dentro del mes anterior a la inscripción en el estudio
• Procedimiento quirúrgico menor dentro de los 7 días calendario anteriores a C1D1
• Antecedentes de fístula abdominal o traqueoesofágica o perforación gastrointestinal en los 6 meses anteriores a la inscripción
• Signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal o necesidad de hidratación parenteral de rutina, nutrición parenteral o alimentación por sonda
• Evidencia de aire libre abdominal no explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente
• Herida grave que no cicatriza o con dehiscencia, úlcera activa o fractura ósea no tratada o que no cicatriza
• Hematuria macroscópica en curso asociada con coágulos