Atezolizumab z bewacyzumabem we wcześniej nieleczonym raku urotelialnym z przerzutami/nieoperacyjnym

KRYTERIA PRZYJĘCIA

Aby wziąć udział w tym badaniu, pacjent musi spełniać wszystkie następujące mające zastosowanie kryteria włączenia:

• Pisemna świadoma zgoda oraz ustawa Health Insurance Portability and Accountability Act z 1996 r. (HIPAA) zezwalająca na ujawnienie osobistych informacji zdrowotnych.
• Zgodnie z ustaleniami lekarza rejestrującego lub osoby wyznaczonej do protokołu, zdolność pacjenta do zrozumienia i przestrzegania procedur badania przez cały czas trwania badania
• Wiek ≥ 18 lat w momencie wyrażenia zgody
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 lub 2 w ciągu 28 dni przed rejestracją
• Dowody histologiczne lub cytologiczne rak urotelialny (komórki przejściowe) miedniczki nerkowej, moczowodu, pęcherza moczowego lub cewki moczowej
• Miejscowo zaawansowana/nieresekcyjna choroba określona przez urologa-onkologa lub przerzuty
• Możliwa do oceny nieleczona tkanka nowotworowa do analizy biomarkerów. Nieleczona tkanka nowotworowa jest zdefiniowana jako brak interwencyjnej terapii dopęcherzowej lub ogólnoustrojowej od chwili nabycia. Pacjenci bez dostępnej tkanki muszą być chętni i bezpieczni do poddania się powtórnej biopsji (igłowej lub wycinającej) przed włączeniem do badania. Osoby z < 25 slajdami mogą zostać włączone po omówieniu ze sponsorem-badaczem lub współbadaczem.
• Chęć poddania się biopsji gruboigłowej lub biopsji wycinającej w trakcie leczenia. Podczas biopsji pacjenci będą oceniani pod kątem bezpieczeństwa poddania się zabiegowi
• Mierzalna choroba zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) v1.1 w ciągu 28 dni przed rejestracją

• Brak wcześniejszej chemioterapii miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka urotelialnego

  • Dozwolona jest chemioterapia okołooperacyjna podana uprzednio w ramach leczenia neoadiuwantowego i/lub adiuwantowego
  • Dozwolona jest również wcześniejsza chemioterapia stosowana w kontekście chemioradioterapii jako ostatecznego leczenia zachowania pęcherza moczowego, pod warunkiem, że histologicznie lub cytologicznie wykaże się progresję choroby poza obszarem wcześniejszej radioterapii

• Niekwalifikujący się do cisplatyny, jak zdefiniowano przez obecność jednego lub więcej z poniższych:

  • (Zaburzona czynność nerek [≤ 60 cm3/min]. Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) należy ocenić za pomocą bezpośredniego pomiaru [tj. klirensu kreatyniny lub octanu etylenodiaminotetraoctanu] lub, jeśli nie jest dostępny, na podstawie obliczenia z kreatyniny w surowicy/osoczu za pomocą równania Cockrofta-Gaulta)
  • Utrata słuchu stopnia ≥ 2 (mierzona jako utrata >25 dB przy dwóch sąsiednich częstotliwościach w co najmniej jednym uchu u pacjentów poddawanych seryjnym badaniom audiometrycznym)
  • Neuropatia obwodowa stopnia ≥ 2
  • Stan wydajności ECOG 2
  • Samotna nerka
  • Odmowa chemioterapii opartej na cisplatynie
• Jeśli zastosowano radioterapię paliatywną, zakończenie radioterapii paliatywnej ≥ 2 tygodnie przed cyklem 1. Dzień 1 protokołu terapii
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 28 dni przed rejestracją.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą być gotowi powstrzymać się od współżycia heteroseksualnego lub stosować 2 formy skutecznej antykoncepcji od momentu wyrażenia świadomej zgody do 150 dni (5 miesięcy) po odstawieniu atezolizumabu lub 180 dni (6 miesięcy) po odstawieniu bewacyzumabu. Te dwie metody antykoncepcji mogą składać się z dwóch metod barierowych lub metody barierowej i metody hormonalnej

KRYTERIA WYŁĄCZENIA

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów nie mogą brać udziału w badaniu:

• Jakakolwiek zatwierdzona terapia przeciwnowotworowa, w tym chemioterapia lub terapia hormonalna w ciągu 3 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania; dozwolone są następujące wyjątki:

  • Radioterapię paliatywną w przypadku przerzutów do kości lub zmian w tkankach miękkich należy zakończyć > 7 dni przed wyjściowym obrazowaniem
  • Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
• Leczenie jakimkolwiek innym badanym środkiem lub udział w innym badaniu klinicznym o charakterze terapeutycznym w ciągu 28 dni przed włączeniem
• Czynne lub nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych, stwierdzone za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub oceny rezonansu magnetycznego (MRI) podczas badań przesiewowych i wcześniejszych ocen radiologicznych.

• Pacjenci z leczonymi bezobjawowymi przerzutami do OUN kwalifikują się pod warunkiem, że spełniają wszystkie poniższe kryteria:

  • Ocenialna lub mierzalna choroba poza OUN
  • Brak przerzutów do śródmózgowia, mostu, rdzenia, móżdżku lub w odległości do 10 mm od aparatu wzrokowego (nerwów wzrokowych i skrzyżowania)
  • Brak historii krwotoku śródczaszkowego lub rdzenia kręgowego
  • Brak dowodów na znaczny obrzęk naczyniopochodny
  • Brak stałego zapotrzebowania na deksametazon jako terapię choroby OUN; dozwolone leki przeciwdrgawkowe w stabilnej dawce
  • Brak promieniowania stereotaktycznego, promieniowanie całego mózgu w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1, dzień 1
  • Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) leczeni przez resekcję neurochirurgiczną lub biopsję mózgu w ciągu 3 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1. zostaną wykluczeni
  • Radiograficzne wykazanie tymczasowej stabilności (tj. braku progresji) między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a przesiewowym badaniem radiograficznym
  • Przesiewowe badanie radiologiczne OUN ≥ 4 tyg. od zakończenia radioterapii lub resekcji chirurgicznej i ≥ 2 tyg. od odstawienia kortykosteroidów
• Choroba leptomeningalna

• Niekontrolowany ból związany z guzem

  • Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą stosować stały schemat leczenia w momencie włączenia do badania

• Niekontrolowany wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze wymagające powtarzanych procedur drenażu (raz w miesiącu lub częściej)

  • Dopuszcza się pacjentów z założonymi na stałe cewnikami drenażowymi.

• Niekontrolowana hiperkalcemia (> 1,5 mmol/l wapnia zjonizowanego lub Ca > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN) lub hiperkalcemia objawowa wymagająca dalszego leczenia bisfosfonianami lub denosumabem. UWAGA: Kwalifikują się pacjenci z bezobjawową hiperkalcemią kontrolowaną za pomocą leczenia farmakologicznego.

  • Kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymują terapię bisfosfonianami lub denosumabem specjalnie w celu zapobiegania zdarzeniom kostnym i którzy nie mieli w wywiadzie klinicznie istotnej hiperkalcemii.
  • Pacjenci, którzy otrzymują denosumab przed włączeniem do badania, muszą wyrazić chęć i kwalifikować się do otrzymywania bisfosfonianu zamiast tego w trakcie badania.
• Nowotwory złośliwe inne niż rak urotelialny w ciągu 5 lat przed 1. cyklem 1. dnia, z wyjątkiem tych, u których ryzyko przerzutów lub zgonu jest znikome, leczonych z oczekiwanym wyleczeniem (takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry rak przewodowy lub rak przewodowy in situ leczony chirurgicznie z zamiarem wyleczenia) lub zlokalizowany rak gruczołu krokowego leczony z zamiarem wyleczenia i przy braku obecności antygenu swoistego dla gruczołu krokowego (PSA) nawrót lub przypadkowy rak gruczołu krokowego (T1/T2a, wynik w skali Gleasona ≤ 3 + 4 i PSA ≤ 0,5 ng/ml poddawanych aktywnemu nadzorowi i leczeniu nieleczeni)
• Ciąża lub karmienie piersią
• Historia ciężkich reakcji alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość lub alergia na biofarmaceutyki wytwarzane w komórkach jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu lub bewacyzumabu

• Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub zapalenie kłębuszków nerkowych

  • Osoby z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, przyjmujące stałą dawkę hormonu zastępczego tarczycy, mogą kwalifikować się do tego badania.
  • Pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu I, otrzymujący stałą dawkę insuliny, mogą kwalifikować się do tego badania.
  • Osoby z celiakią w wywiadzie mogą się kwalifikować, jeśli są kontrolowane za pomocą diety.

• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc, idiopatycznego zapalenia płuc lub dowodów na aktywne zapalenie płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej

  • Dozwolona jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).
• Historia potwierdzonego dodatniego testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV)

• Pacjenci z aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (przewlekłym lub ostrym, definiowanym jako dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] podczas badania przesiewowego) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV)

  • Pacjenci z przebytym zakażeniem HBV lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako obecność przeciwciał przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B [HBc Ab] i brak HBsAg) kwalifikują się
  • Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy reakcja łańcuchowa polimerazy jest ujemna na obecność RNA HCV
• Aktywna gruźlica
• Ciężkie zakażenia w ciągu 4 tygodni przed cyklem 1 Dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Oznaki lub objawy czynnej infekcji w ciągu 2 tygodni przed C1D1

• Otrzymał terapeutyczne antybiotyki doustne lub dożylne w ciągu 1 tygodnia przed C1D1

  • Pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc) kwalifikują się
• Zastoinowa niewydolność serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association
• Zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa lub niestabilne zaburzenia rytmu w ciągu 3 miesięcy od włączenia.
• Historia udaru lub TIA w ciągu 3 miesięcy od rejestracji
• Inna klinicznie istotna choroba naczyń tętniczych w ciągu 6 miesięcy od włączenia (np. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego lub niedawno przebyta zakrzepica tętnic obwodowych). Dopuszczalna jest wcześniejsza historia odpowiednio leczonej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej > 7 dni przed C1D1 przy stabilnej dawce terapeutycznego leku przeciwzakrzepowego
• Pacjenci z rozpoznaną chorobą niedokrwienną serca, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub frakcją wyrzutową lewej komory < 50% muszą stosować stabilny schemat leczenia, zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem.
• Poważny zabieg chirurgiczny inny niż w celu rozpoznania w ciągu 28 dni przed C1D1 lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 4 tygodni przed C1D1 lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana podczas badania
• Wszelkie inne choroby, dysfunkcje metaboliczne, wyniki badania fizykalnego lub laboratoryjnego dające uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który stanowi przeciwwskazanie do stosowania badanego leku lub który może wpłynąć na interpretację wyników lub narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia

SPECYFICZNE KRYTERIA WYKLUCZENIA DLA ATEZOLIZUMABU:

• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1

  • Dozwolone są wcześniejsze szczepionki przeciwnowotworowe i immunoterapia komórkowa.
• Leczenie układowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi IFN, interleukina [IL]-2) w ciągu 6 tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed C1D1

• Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu [anty-TNF]) w ciągu 2 tygodni przed C1D1 lub przewidywanym zapotrzebowaniem dla ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych podczas badania

  • Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności) mogą zostać włączeni do badania.
  • Dozwolone jest stosowanie kortykosteroidów wziewnych, fizjologicznych dawek zastępczych glikokortykosteroidów (np. w przypadku niewydolności nadnerczy) i mineralokortykoidów (np. fludrokortyzonu w przypadku niedoczynności nadnerczy)

SPECYFICZNE KRYTERIA WYKLUCZENIA BEVACIZUMABA:

• Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako trwałe skurczowe ciśnienie krwi (SBP) > 150 i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) > 100 mmHg)
• Wcześniejsza historia przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej
• Stwierdzenie skazy krwotocznej lub znacznej koagulopatii (przy braku terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego)
• Obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed włączeniem do badania) stosowanie aspiryny (> 325 mg/dobę), klopidogrelu (> 75 mg/dobę) lub obecne lub niedawne (w ciągu 10 dni przed pierwszą dawką bewacyzumabu) stosowanie doustnych terapeutycznych lub pozajelitowe antykoagulanty lub środki trombolityczne do celów terapeutycznych
• Historia krwioplucia (≥ 1/2 łyżeczki jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu 1 miesiąca od włączenia do badania
• Drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 7 dni kalendarzowych przed C1D1
• Historia przetoki brzusznej lub tchawiczo-przełykowej lub perforacji przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem
• Objawy kliniczne niedrożności przewodu pokarmowego lub konieczność rutynowego nawodnienia pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub karmienia przez sondę
• Obecność wolnego powietrza w jamie brzusznej nie została wyjaśniona przez paracentezę lub niedawny zabieg chirurgiczny
• Poważna niegojąca się lub pękająca rana, aktywny wrzód lub nieleczone lub niegojące się złamanie kości
• Trwający makroskopowy krwiomocz związany z zakrzepami