Atezolizumab s bevacizumabem u dříve neléčeného metastatického/neresekovatelného uroteliálního karcinomu

KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ

Aby se pacient mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující platná kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a povolení zákona o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění z roku 1996 (HIPAA) k poskytování osobních zdravotních informací.
• Schopnost pacienta porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu trvání studie, jak určí zapisující lékař nebo navrhovatel protokolu
• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2 během 28 dnů před registrací
• Histologický nebo cytologický průkaz uroteliálního (přechodného buněčného) karcinomu ledvinové pánvičky, močovodu, močového měchýře nebo močové trubice
• Lokálně pokročilé/neresekabilní onemocnění, jak je stanoveno na místě ošetřujícího urologického onkologa nebo metastatické onemocnění
• Hodnotitelná neošetřená nádorová tkáň pro analýzu biomarkerů. Neléčená nádorová tkáň je definována jako žádná intervenující intravezikální nebo systémová terapie od získání. Pacienti bez dostupné tkáně musí být před zařazením ochotni a bezpečně podstoupit biopsii s opakovanou biopsií (jádrovou jehlou nebo excizní). Subjekty s < 25 snímky mohou být zapsány po diskuzi se sponzorem-zkoušejícím nebo spoluřešitelem.
• Ochota podstoupit při léčbě jádrovou jehlou nebo excizní biopsií. Pacienti budou v době biopsie hodnoceni z hlediska bezpečnosti podstoupení procedury
• Měřitelné onemocnění podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) v1.1 do 28 dnů před registrací

• Žádná předchozí chemoterapie pro lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom

  • Perioperační chemoterapie dříve podávaná v neoadjuvantní a/nebo adjuvantní léčbě je povolena
  • Předchozí chemoterapie podávaná v souvislosti s chemoradiací jako definitivní léčba pro zachování močového měchýře je rovněž povolena za předpokladu, že progrese onemocnění mimo předchozí radioterapeutické pole je histologicky nebo cytologicky prokázána

• Nevhodné pro cisplatinu, jak je definováno přítomností jedné nebo více z následujících látek:

  • (Zhoršená funkce ledvin [≤ 60 cc/min]. Rychlost glomerulární filtrace (GFR) by měla být hodnocena přímým měřením [tj. clearance kreatininu nebo ethylendiamintetra-acetát] nebo, pokud není k dispozici, výpočtem z kreatininu v séru/plazmě podle Cockroft-Gaultovy rovnice)
  • Ztráta sluchu ≥ 2 stupně (měřeno ztrátou > 25 dB na dvou sousedících frekvencích v alespoň jednom uchu u pacientů podstupujících sériové audiometrické vyšetření)
  • Periferní neuropatie stupně ≥ 2
  • Stav výkonu ECOG z 2
  • Osamělá ledvina
  • Odmítnutí chemoterapie na bázi cisplatiny
• Pokud je podávána paliativní radioterapie, dokončení paliativní radioterapie ≥ 2 týdny před cyklem 1 den 1 protokolární terapie
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 28 dnů před registrací.
• Ženy ve fertilním věku a muži musí být ochotni zdržet se heterosexuálního styku nebo používat 2 formy účinných metod antikoncepce od doby informovaného souhlasu do 150 dnů (5 měsíců) po vysazení atezolizumabu nebo 180 dnů (6 měsíců) po vysazení bevacizumabu. Tyto dvě metody antikoncepce se mohou skládat ze dvou bariérových metod nebo bariérové ​​metody plus hormonální metody

VYLUČOVACÍ KRITÉRIA

Pacienti splňující kterékoli z níže uvedených kritérií se studie nemohou zúčastnit:

• Jakákoli schválená protinádorová terapie, včetně chemoterapie nebo hormonální terapie během 3 týdnů před zahájením studijní léčby; jsou povoleny následující výjimky:

  • Paliativní radioterapie kostních metastáz nebo lézí měkkých tkání by měla být dokončena > 7 dní před základním zobrazením
  • Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
• Léčba jakoukoli jinou zkoumanou látkou nebo účast v jiné klinické studii s terapeutickým záměrem do 28 dnů před zařazením
• Aktivní nebo neléčené metastázy centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální onemocnění, jak bylo stanoveno skenováním počítačovou tomografií (CT) nebo hodnocením zobrazení magnetickou rezonancí (MRI) během screeningu a předchozího radiografického hodnocení.

• Pacienti s léčenými asymptomatickými metastázami do CNS jsou způsobilí, pokud splňují všechna následující kritéria:

  • Hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění mimo CNS
  • Žádné metastázy do středního mozku, mostu, dřeně, mozečku nebo do 10 mm od optického aparátu (optické nervy a chiasma)
  • Žádná anamnéza intrakraniálního nebo míšního krvácení
  • Žádný důkaz významného vazogenního edému
  • Žádná trvalá potřeba dexametazonu jako terapie onemocnění CNS; povoleny antikonvulziva ve stabilní dávce
  • Žádné stereotaktické záření, záření celého mozku během 4 týdnů před cyklem 1, dnem 1
  • Pacienti s metastázami do centrálního nervového systému (CNS) léčení neurochirurgickou resekcí nebo biopsií mozku během 3 měsíců před cyklem 1, den 1, budou vyloučeni
  • Radiografický průkaz prozatímní stability (tj. žádná progrese) mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a screeningovou radiografickou studií
  • Screeningová rentgenová studie CNS ≥ 4 týdny od dokončení radioterapie nebo chirurgické resekce a ≥ 2 týdny od vysazení kortikosteroidů
• Leptomeningeální onemocnění

• Nekontrolovaná bolest související s nádorem

  • Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim

• Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji)

  • Pacienti se zavedenými drenážními katétry jsou povoleni.

• Nekontrolovaná hyperkalcémie (> 1,5 mmol/l ionizovaného vápníku nebo Ca > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN) nebo symptomatická hyperkalcémie vyžadující pokračování v léčbě bisfosfonáty nebo denosumabem. POZNÁMKA: Vhodné jsou pacienti s asymptomatickou hyperkalcémií kontrolovanou lékařskou terapií.

  • Vhodné jsou pacienti, kteří dostávají léčbu bisfosfonáty nebo denosumab specificky k prevenci kostních příhod a kteří nemají v anamnéze klinicky významnou hyperkalcémii.
  • Pacienti, kteří před zařazením do studie dostávají denosumab, musí být během studie ochotni a způsobilí místo toho dostávat bisfosfonáty.
• Malignity jiné než uroteliální rakovina během 5 let před cyklem 1 Den 1, s výjimkou těch se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí léčených s očekávaným léčebným výsledkem (jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku, bazocelulární nebo dlaždicobuněčné kůže rakovina nebo duktální karcinom in situ léčený chirurgicky s kurativním záměrem) nebo lokalizovaný karcinom prostaty léčený s kurativním záměrem a nepřítomnost prostatického specifického antigenu (PSA), relaps nebo náhodný karcinom prostaty (T1/T2a, Gleasonovo skóre ≤ 3 + 4 a PSA ≤ 0,5 ng/ml pod aktivním dohledem a bez léčby)
• Těhotné nebo kojící
• Závažné alergické, anafylaktické nebo jiné reakce z přecitlivělosti na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny v anamnéze
• Známá přecitlivělost nebo alergie na biofarmaka produkovaná v buňkách vaječníků čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab nebo bevacizumab

• Autoimunitní onemocnění v anamnéze, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, granulomatózy s polyangiitidou, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida

  • Subjekty s anamnézou hypotyreózy související s autoimunitou na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu mohou být vhodné pro tuto studii.
  • Subjekty s kontrolovaným diabetes mellitus typu I na stabilní dávce inzulínového režimu mohou být vhodné pro tuto studii.
  • Subjekty s anamnézou celiakie mohou být způsobilé, pokud jsou kontrolovány dietou.

• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida, idiopatická pneumonitida nebo známky aktivní pneumonitidy na screeningu CT hrudníku

  • Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.
• Anamnéza potvrzeného pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV)

• Pacienti s aktivním virem hepatitidy B (HBV) (chronickou nebo akutní, definovanou jako pacienti s pozitivním testem na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] při screeningu) nebo virem hepatitidy C (HCV)

  • Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost protilátky proti hepatitidě B [HBc Ab] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí
  • Pacienti pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že polymerázová řetězová reakce je negativní na HCV RNA
• Aktivní tuberkulóza
• Závažné infekce během 4 týdnů před cyklem 1, den 1, včetně, ale bez omezení na, hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii
• Známky nebo příznaky aktivní infekce během 2 týdnů před C1D1

• Dostal terapeutická perorální nebo IV antibiotika během 1 týdne před C1D1

  • Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo k prevenci exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí
• Městnavé srdeční selhání třídy II nebo vyšší podle New York Heart Association
• Infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris nebo nestabilní arytmie do 3 měsíců od zařazení.
• Anamnéza cévní mozkové příhody nebo TIA do 3 měsíců od zařazení
• Jiné klinicky významné arteriální vaskulární onemocnění do 6 měsíců od zařazení do studie (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná periferní arteriální trombóza). Je povolena předchozí anamnéza adekvátně léčeného žilního tromboembolismu > 7 dní před C1D1 při stabilní dávce terapeutické antikoagulace
• Pacienti se známým onemocněním koronárních tepen, městnavým srdečním selháním nesplňujícím výše uvedená kritéria nebo ejekční frakcí levé komory < 50 % musí být na stabilním léčebném režimu, který je podle názoru ošetřujícího lékaře optimalizován, případně po konzultaci s kardiologem.
• Velký chirurgický zákrok jiný než pro diagnostiku během 28 dnů před C1D1 nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
• Předchozí transplantace alogenních kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Podání živé oslabené vakcíny během 4 týdnů před C1D1 nebo očekávání, že během studie bude vyžadována taková živá oslabená vakcína
• Jakákoli jiná onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález poskytující důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku nebo který může ovlivnit interpretaci výsledků nebo vystavit subjekt vysokému riziku komplikací léčby

KRITÉRIA VYLOUČENÍ SPECIFICKÉ PRO ATEZOLIZUMAB:

• Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1

  • Předchozí vakcíny proti rakovině a buněčná imunoterapie jsou povoleny.
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení na IFN, interleukin [IL]-2) během 6 týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před C1D1

• Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru [anti-TNF]) během 2 týdnů před C1D1 nebo předpokládanou potřebou pro systémové imunosupresivní léky během studie

  • Mohou být zařazeni pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu proti nevolnosti
  • Je povoleno použití inhalačních kortikosteroidů, fyziologických substitučních dávek glukokortikoidů (tj. při nedostatečnosti nadledvin) a mineralokortikoidů (např.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ SPECIFICKÉ PRO BEVACIZUMAB:

• Nedostatečně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako přetrvávající systolický krevní tlak (SBP) > 150 a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) > 100 mmHg)
• Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
• Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace)
• Současné nebo nedávné (do 10 dnů od zařazení do studie) užívání aspirinu (> 325 mg/den), klopidogrelu (> 75 mg/den) nebo současné nebo nedávné (do 10 dnů před první dávkou bevacizumabu) užívání terapeutického perorálního nebo parenterální antikoagulancia nebo trombolytická činidla pro terapeutické účely
• Anamnéza hemoptýzy (≥ 1/2 čajové lžičky jasně červené krve na epizodu) do 1 měsíce od zařazení do studie
• Menší chirurgický zákrok do 7 kalendářních dnů před C1D1
• Anamnéza břišní nebo tracheoezofageální píštěle nebo gastrointestinální perforace během 6 měsíců před zařazením
• Klinické známky nebo příznaky gastrointestinální obstrukce nebo požadavek na rutinní parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu
• Důkaz volného vzduchu v břiše není vysvětlen paracentézou nebo nedávným chirurgickým zákrokem
• Závažná nehojící se nebo dehiscující rána, aktivní vřed nebo neléčená či nehojící se zlomenina kosti
• Pokračující hrubá hematurie spojená se sraženinami