Atezolizumab med Bevacizumab i tidligere ubehandlet metastatisk/uoperabel urothelial cancer

INKLUSIONSKRITERIER

Patienten skal opfylde alle følgende gældende inklusionskriterier for at deltage i denne undersøgelse:

• Skriftligt informeret samtykke og Health Insurance Portability and Accountability Act af 1996 (HIPAA) godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger.
• Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, patientens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0, 1 eller 2 inden for 28 dage før registrering
• Histologisk eller cytologisk bevis urothelial (overgangscelle) karcinom i nyrebækkenet, urinlederen, blæren eller urinrøret
• Lokalt fremskreden/ikke-opererbar sygdom som bestemt af stedet, der behandler urologisk onkolog eller metastatisk sygdom
• Evaluerbart ubehandlet tumorvæv til biomarkøranalyse. Ubehandlet tumorvæv er defineret som ingen intervenerende intravesikal eller systemisk terapi siden erhvervelsen. Patienter uden tilgængeligt væv skal være villige og sikre til at gennemgå gentagen biopsi biopsi (kernenål eller excisional) før indskrivning. Forsøgspersoner med < 25 slides kan tilmeldes efter diskussion med sponsor-investigator eller co-investigator.
• Villig til at gennemgå en kernenål eller excisionsbiopsi under behandling. Patienterne vil blive vurderet på tidspunktet for biopsi for sikkerheden ved at gennemgå proceduren
• Målbar sygdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) v1.1 inden for 28 dage før registrering

• Ingen forudgående kemoterapi for lokalt fremskreden eller metastatisk urotelkræft

  • Perioperativ kemoterapi tidligere administreret i neoadjuverende og/eller adjuverende omgivelser er tilladt
  • Forudgående kemoterapi administreret i forbindelse med kemoradiation som endelig behandling for blærekonservering er også tilladt, forudsat at sygdomsprogression uden for det forudgående stråleterapiområde er påvist histologisk eller cytologisk

• Ikke berettiget til cisplatin som defineret ved tilstedeværelse af en eller flere af følgende:

  • (Svækket nyrefunktion [≤ 60 cc/min]. Glomerulær filtrationshastighed (GFR) bør vurderes ved direkte måling [dvs. kreatininclearance eller ethylendiamintetra-acetat] eller, hvis det ikke er tilgængeligt, ved beregning fra serum/plasma kreatinin ved Cockroft-Gault-ligning)
  • Grad ≥ 2 høretab (målt ved tab på >25 dB ved to sammenhængende frekvenser i mindst det ene øre for patienter, der gennemgår seriel audiometritest)
  • Grad ≥ 2 perifer neuropati
  • ECOG Performance Status for 2
  • Solitær nyre
  • Afvisning af Cisplatin-baseret kemoterapi
• Hvis palliativ strålebehandling administreres, afslutning af palliativ strålebehandling ≥ 2 uger før cyklus 1 Dag 1 af protokolbehandling
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 28 dage før registrering.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være villige til at afholde sig fra heteroseksuelt samleje eller bruge 2 former for effektive præventionsmetoder fra tidspunktet for informeret samtykke indtil 150 dage (5 måneder) efter seponering af atezolizumab eller 180 dage (6 måneder) efter seponering af bevacizumab. De to præventionsmetoder kan bestå af to barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode

EXKLUSIONSKRITERIER

Patienter, der opfylder et af nedenstående kriterier, kan ikke deltage i undersøgelsen:

• Enhver godkendt anti-cancerterapi, inklusive kemoterapi eller hormonbehandling inden for 3 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling; følgende undtagelser er tilladt:

  • Palliativ strålebehandling af knoglemetastaser eller bløddelslæsioner bør afsluttes > 7 dage før baseline billeddannelse
  • Hormonerstatningsterapi eller orale præventionsmidler
• Behandling med ethvert andet forsøgsmiddel eller deltagelse i et andet klinisk forsøg med terapeutisk hensigt inden for 28 dage før indskrivning
• Aktive eller ubehandlede metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal sygdom som bestemt ved computertomografi (CT) scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) evaluering under screening og forudgående røntgenundersøgelser.

• Patienter med behandlede asymptomatiske CNS-metastaser er kvalificerede, forudsat at de opfylder alle følgende kriterier:

  • Evaluerbar eller målbar sygdom uden for CNS
  • Ingen metastaser til mellemhjernen, pons, medulla, cerebellum eller inden for 10 mm fra det optiske apparat (optiske nerver og chiasme)
  • Ingen historie med intrakraniel eller rygmarvsblødning
  • Ingen tegn på signifikant vasogent ødem
  • Intet løbende behov for dexamethason som terapi for CNS-sygdom; antikonvulsiva i en stabil dosis tilladt
  • Ingen stereotaktisk stråling, helhjernestråling inden for 4 uger før cyklus 1 Dag 1
  • Patienter med metastaser i centralnervesystemet (CNS) behandlet med neurokirurgisk resektion eller hjernebiopsi inden for 3 måneder før cyklus 1 dag 1 vil blive udelukket
  • Radiografisk demonstration af foreløbig stabilitet (dvs. ingen progression) mellem afslutningen af ​​CNS-styret terapi og screeningens radiografiske undersøgelse
  • Screening CNS radiografisk undersøgelse ≥ 4 uger siden afslutning af strålebehandling eller kirurgisk resektion og ≥ 2 uger siden seponering af kortikosteroider
• Leptomeningeal sygdom

• Ukontrolleret tumorrelateret smerte

  • Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart

• Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer (en gang om måneden eller oftere)

  • Patienter med indlagte drænkatetre er tilladt.

• Ukontrolleret hypercalcæmi (> 1,5 mmol/L ioniseret calcium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN) eller symptomatisk hypercalcæmi, der kræver fortsat brug af bisphosphonatbehandling eller denosumab. BEMÆRK: Patienter med asymptomatisk hypercalcæmi kontrolleret med medicinsk behandling er kvalificerede.

  • Patienter, der modtager bisphosphonatbehandling eller denosumab specifikt for at forhindre skelethændelser, og som ikke har en historie med klinisk signifikant hypercalcæmi, er kvalificerede.
  • Patienter, der får denosumab før tilmelding, skal være villige og berettigede til at modtage et bisfosfonat i stedet, mens de er i undersøgelsen.
• Andre maligniteter end urothelial cancer inden for 5 år før cyklus 1 dag 1, med undtagelse af dem med en ubetydelig risiko for metastaser eller død behandlet med forventet helbredende udfald (såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen, basal- eller pladecellehuden cancer eller duktalt carcinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensigt) eller lokaliseret prostatacancer behandlet med kurativ hensigt og fravær af prostataspecifikt antigen (PSA) tilbagefald eller tilfældig prostatacancer (T1/T2a, Gleason score ≤ 3 + 4 og PSA ≤ 0,5 ng/ml under aktiv overvågning og behandlingsnaiv)
• Gravid eller ammende
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed eller allergi over for biofarmaceutiske midler produceret i kinesisk hamster-ovarieceller eller enhver komponent i atezolizumab- eller bevacizumab-formuleringen

• Anamnese med autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med anti-phospholipid syndrom, granulomatose med polyangiitis, Sjögrens syndrom, Guillains syndrom multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis

  • Forsøgspersoner med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettiget til denne undersøgelse.
  • Forsøgspersoner med kontrolleret type I diabetes mellitus på en stabil dosis insulin kan være kvalificerede til denne undersøgelse.
  • Forsøgspersoner med en historie med cøliaki kan være berettigede, hvis de kontrolleres med diæt.

• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af CT-scanning af brystet

  • Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Anamnese med bekræftet positiv test for human immundefektvirus (HIV)

• Patienter med aktivt hepatitis B-virus (HBV) (kronisk eller akut, defineret som at have en positiv hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]-test ved screening) eller hepatitis C-virus (HCV)

  • Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som tilstedeværelsen af ​​hepatitis B-kerneantistof [HBc Ab] og fravær af HBsAg) er kvalificerede
  • Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionen er negativ for HCV-RNA
• Aktiv tuberkulose
• Alvorlige infektioner inden for 4 uger før cyklus 1 dag 1, inklusive, men ikke begrænset til hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse
• Tegn eller symptomer på aktiv infektion inden for 2 uger før C1D1

• Modtog terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 1 uge før C1D1

  • Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. til forebyggelse af en urinvejsinfektion eller for at forhindre kronisk obstruktiv lungesygdomsforværring) er berettigede
• New York Heart Association Kongestiv hjertesvigt klasse II eller højere
• Myokardieinfarkt, ustabil angina eller ustabile arytmier inden for 3 måneder efter tilmelding.
• Anamnese med slagtilfælde eller TIA inden for 3 måneder efter tilmelding
• Anden klinisk signifikant arteriel vaskulær sygdom inden for 6 måneder efter tilmelding (f. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller nylig perifer arteriel trombose). Tidligere anamnese med tilstrækkeligt behandlet venøs tromboemboli > 7 dage før C1D1 på stabil dosis af terapeutisk antikoagulering er tilladt
• Patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller venstre ventrikel ejektionsfraktion < 50 % skal være på et stabilt medicinsk regime, der er optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant.
• Større kirurgisk indgreb bortset fra diagnose inden for 28 dage før C1D1 eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure i løbet af undersøgelsen
• Tidligere allogen stamcelle- eller fast organtransplantation
• Administration af en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før C1D1 eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet under undersøgelsen
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der giver rimelig mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, eller som kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller gøre forsøgspersonen i høj risiko for behandlingskomplikationer

ATEZOLIZUMAB-SPECIFIKKE UDELUKKELSESKRITERIER:

• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer

  • Tidligere kræftvacciner og cellulær immunterapi er tilladt.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til IFN'er, interleukin [IL]-2) inden for 6 uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før C1D1

• Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor [anti-TNF]-midler) inden for 2 uger før eller anticip1D-behandling kræves. for systemisk immunsuppressiv medicin under forsøget

  • Patienter, der har modtaget akut, lavdosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme) kan tilmeldes
  • Brug af inhalerede kortikosteroider, fysiologiske erstatningsdoser af glukokortikoider (dvs. ved binyrebarkinsufficiens) og mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison mod binyrebarkinsufficiens) er tilladt

BEVACIZUMAB-SPECIFIKKE UDELUKKELSESKRITERIER:

• Utilstrækkeligt kontrolleret hypertension (defineret som vedvarende systolisk blodtryk (SBP) > 150 og/eller diastolisk blodtryk (DBP) > 100 mmHg)
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulering)
• Aktuel eller nylig (inden for 10 dage efter optagelse i undersøgelsen) brug af aspirin (> 325 mg/dag), clopidogrel (> 75 mg/dag), eller nuværende eller nylig (inden for 10 dage før første dosis af bevacizumab) brug af terapeutisk oral eller parenterale antikoagulanter eller trombolytiske midler til terapeutiske formål
• Anamnese med hæmoptyse (≥ 1/2 teskefuld lys rødt blod pr. episode) inden for 1 måned efter tilmelding til undersøgelsen
• Mindre kirurgisk indgreb inden for 7 kalenderdage før C1D1
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller gastrointestinal perforation inden for 6 måneder før indskrivning
• Kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruktion eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
• Bevis på abdominal fri luft, der ikke kan forklares ved paracentese eller nyligt kirurgisk indgreb
• Alvorligt ikke-helende eller afhårende sår, aktivt sår eller ubehandlet eller ikke-helende knoglebrud
• Igangværende grov hæmaturi forbundet med blodpropper