Atezolizumab associé au bévacizumab dans le cancer urothélial métastatique/non résécable n'ayant jamais été traité

CRITÈRE D'INTÉGRATION

Le patient doit répondre à tous les critères d'inclusion applicables suivants pour participer à cette étude :

• Consentement éclairé écrit et autorisation de la loi de 1996 sur la portabilité et la responsabilité en matière d'assurance maladie (HIPAA) pour la divulgation d'informations personnelles sur la santé.
• Comme déterminé par le médecin recruteur ou la personne désignée par le protocole, la capacité du patient à comprendre et à se conformer aux procédures d'étude pendant toute la durée de l'étude
• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Statut de performance de 0, 1 ou 2 dans les 28 jours précédant l'enregistrement
• Signes histologiques ou cytologiques carcinome urothélial (à cellules transitionnelles) du bassinet du rein, de l'uretère, de la vessie ou de l'urètre
• Maladie localement avancée/non résécable telle que déterminée par l'oncologue urologue traitant ou la maladie métastatique
• Tissu tumoral non traité évaluable pour l'analyse de biomarqueurs. Le tissu tumoral non traité est défini comme l'absence de thérapie intravésicale ou systémique intermédiaire depuis l'acquisition. Les patients sans tissu disponible doivent être disposés et en sécurité à subir une biopsie répétée (au trocart ou par excision) avant l'inscription. Les sujets avec < 25 lames peuvent être inscrits après discussion avec le sponsor-investigateur ou le co-investigateur.
• Disposé à subir une aiguille centrale ou une biopsie excisionnelle pendant le traitement. Les patients seront évalués au moment de la biopsie pour la sécurité de subir la procédure
• Maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1 dans les 28 jours précédant l'enregistrement

• Aucune chimiothérapie antérieure pour le cancer urothélial localement avancé ou métastatique

  • La chimiothérapie périopératoire précédemment administrée dans le cadre néoadjuvant et/ou adjuvant est autorisée
  • Une chimiothérapie antérieure administrée dans le cadre d'une chimioradiothérapie comme traitement définitif pour la préservation de la vessie est également autorisée, à condition que la progression de la maladie en dehors du champ de radiothérapie antérieur soit démontrée histologiquement ou cytologiquement

• Inadmissible au cisplatine tel que défini par la présence d'un ou plusieurs des éléments suivants :

  • (Fonction rénale altérée [≤ 60 cc/min]. Le débit de filtration glomérulaire (DFG) doit être évalué par mesure directe [c.-à-d. clairance de la créatinine ou éthylènediaminetétra-acétate] ou, s'il n'est pas disponible, par calcul à partir de la créatinine sérique/plasmatique selon l'équation de Cockroft-Gault)
  • Perte auditive de grade ≥ 2 (mesurée par une perte de > 25 dB à deux fréquences contiguës dans au moins une oreille pour les patients subissant des tests d'audiométrie en série)
  • Neuropathie périphérique de grade ≥ 2
  • Statut de performance ECOG de 2
  • Rein solitaire
  • Refuser une chimiothérapie à base de cisplatine
• En cas de radiothérapie palliative administrée, achèvement de la radiothérapie palliative ≥ 2 semaines avant le cycle 1 Jour 1 du protocole de traitement
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 28 jours précédant l'enregistrement.
• Les femmes en âge de procréer et les hommes doivent être disposés à s'abstenir de rapports hétérosexuels ou à utiliser 2 formes de méthodes de contraception efficaces à partir du moment du consentement éclairé jusqu'à 150 jours (5 mois) après l'arrêt de l'atezolizumab ou 180 jours (6 mois) après l'arrêt du bevacizumab. Les deux méthodes de contraception peuvent être composées de deux méthodes barrières, ou d'une méthode barrière plus une méthode hormonale

CRITÈRE D'EXCLUSION

Les patients répondant à l'un des critères ci-dessous ne peuvent pas participer à l'étude :

• Toute thérapie anticancéreuse approuvée, y compris la chimiothérapie ou l'hormonothérapie dans les 3 semaines précédant le début du traitement à l'étude ; les exceptions suivantes sont autorisées :

  • La radiothérapie palliative pour les métastases osseuses ou les lésions des tissus mous doit être terminée > 7 jours avant l'imagerie de référence
  • Traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux
• Traitement avec tout autre agent expérimental ou participation à un autre essai clinique à visée thérapeutique dans les 28 jours précédant l'inscription
• Métastases actives ou non traitées du système nerveux central (SNC) ou maladie leptoméningée déterminée par tomodensitométrie (TDM) ou évaluation par imagerie par résonance magnétique (IRM) lors du dépistage et des évaluations radiographiques antérieures.

• Les patients présentant des métastases asymptomatiques traitées du SNC sont éligibles, à condition qu'ils répondent à tous les critères suivants :

  • Maladie évaluable ou mesurable en dehors du SNC
  • Aucune métastase au mésencéphale, au pont, à la moelle épinière, au cervelet ou à moins de 10 mm de l'appareil optique (nerfs optiques et chiasma)
  • Aucun antécédent d'hémorragie intracrânienne ou médullaire
  • Aucun signe d'œdème vasogène significatif
  • Aucune exigence continue pour la dexaméthasone comme traitement des maladies du SNC ; anticonvulsivants à dose stable autorisés
  • Pas de rayonnement stéréotaxique, rayonnement du cerveau entier dans les 4 semaines précédant le cycle 1 jour 1
  • Les patients présentant des métastases du système nerveux central (SNC) traités par résection neurochirurgicale ou biopsie cérébrale dans les 3 mois précédant le cycle 1 Jour 1 seront exclus
  • Démonstration radiographique de la stabilité intermédiaire (c.-à-d. aucune progression) entre la fin du traitement dirigé par le SNC et l'étude radiographique de dépistage
  • Étude radiographique de dépistage du SNC ≥ 4 semaines depuis la fin de la radiothérapie ou de la résection chirurgicale et ≥ 2 semaines depuis l'arrêt des corticostéroïdes
• Maladie leptoméningée

• Douleur liée à la tumeur non contrôlée

  • Les patients nécessitant des analgésiques doivent suivre un régime stable à l'entrée dans l'étude

• Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment)

  • Les patients porteurs de cathéters de drainage à demeure sont autorisés.

• Hypercalcémie non contrôlée (> 1,5 mmol/L de calcium ionisé ou Ca > 12 mg/dL ou calcium sérique corrigé > LSN) ou hypercalcémie symptomatique nécessitant l'utilisation continue d'un traitement par bisphosphonates ou de denosumab. REMARQUE : Les patients atteints d'hypercalcémie asymptomatique contrôlée par un traitement médical sont éligibles.

  • Les patients qui reçoivent un traitement par bisphosphonates ou du dénosumab spécifiquement pour prévenir les événements osseux et qui n'ont pas d'antécédents d'hypercalcémie cliniquement significative sont éligibles.
  • Les patients qui reçoivent du dénosumab avant l'inscription doivent être disposés et éligibles pour recevoir un bisphosphonate à la place pendant l'étude.
• Tumeurs malignes autres que le cancer urothélial dans les 5 ans précédant le cycle 1 jour 1, à l'exception de celles présentant un risque négligeable de métastases ou de décès traitées avec un résultat curatif attendu (comme un carcinome in situ du col de l'utérus, un traitement de la peau basale ou épidermoïde ou carcinome canalaire in situ traité chirurgicalement à visée curative) ou cancer localisé de la prostate traité à visée curative et absence d'antigène spécifique de la prostate (PSA) rechute ou cancer incident de la prostate (T1/T2a, score de Gleason ≤ 3 + 4, et PSA ≤ 0,5 ng/mL sous surveillance active et naïf de traitement)
• Enceinte ou allaitante
• Antécédents de réactions allergiques, anaphylactiques ou autres réactions d'hypersensibilité graves aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Hypersensibilité ou allergie connue aux produits biopharmaceutiques produits dans les cellules ovariennes de hamster chinois ou à tout composant de la formulation d'atezolizumab ou de bevacizumab

• Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des anti-phospholipides, granulomatose avec polyangéite, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite

  • Les sujets ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune recevant une dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles pour cette étude.
  • Les sujets atteints de diabète de type I contrôlé sous insuline à dose stable peuvent être éligibles pour cette étude.
  • Les sujets ayant des antécédents de maladie cœliaque peuvent être éligibles s'ils sont contrôlés par un régime alimentaire.

• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumonie d'origine médicamenteuse, de pneumonie idiopathique ou de signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique

  • Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de rayonnement (fibrose) sont autorisés.
• Antécédents de test positif confirmé pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)

• Patients atteints du virus de l'hépatite B (VHB) actif (chronique ou aigu, défini comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] lors du dépistage) ou du virus de l'hépatite C (VHC)

  • Les patients ayant une infection antérieure par le VHB ou une infection résolue par le VHB (définie comme la présence d'anticorps de base de l'hépatite B [HBc Ac] et l'absence d'HBsAg) sont éligibles
  • Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la réaction en chaîne par polymérase est négative pour l'ARN du VHC
• Tuberculose active
• Infections graves dans les 4 semaines précédant le cycle 1 jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour complications d'infection, bactériémie ou pneumonie grave
• Signes ou symptômes d'infection active dans les 2 semaines précédant C1D1

• A reçu des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans la semaine précédant C1D1

  • Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour la prévention d'une infection des voies urinaires ou pour prévenir l'exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles
• New York Heart Association Insuffisance cardiaque congestive de classe II ou supérieure
• Infarctus du myocarde, angor instable ou arythmies instables dans les 3 mois suivant l'inscription.
• Antécédents d'AVC ou d'AIT dans les 3 mois suivant l'inscription
• Autre maladie vasculaire artérielle cliniquement significative dans les 6 mois suivant l'inscription (par ex. anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente). Des antécédents de thromboembolie veineuse traitée de manière adéquate> 7 jours avant C1D1 sous dose stable d'anticoagulation thérapeutique sont autorisés
• Les patients atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % doivent suivre un régime médical stable et optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant.
• Intervention chirurgicale majeure autre que pour le diagnostic dans les 28 jours précédant C1D1 ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'étude
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
• Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines avant C1D1 ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant l'étude
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique donnant une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental ou qui peut affecter l'interprétation des résultats ou rendre le sujet à haut risque de complications du traitement

CRITÈRES D'EXCLUSION SPÉCIFIQUES À L'ATEZOLIZUMAB :

• Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris des anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1

  • Les vaccins antérieurs contre le cancer et l'immunothérapie cellulaire sont autorisés.
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les IFN, l'interleukine [IL]-2) dans les 6 semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus courte, avant C1D1

• Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale [anti-TNF]) dans les 2 semaines précédant C1D1, ou besoin anticipé pour les médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'essai

  • Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inscrits
  • L'utilisation de corticostéroïdes inhalés, de doses de remplacement physiologiques de glucocorticoïdes (c'est-à-dire pour l'insuffisance surrénale) et de minéralocorticoïdes (par exemple, la fludrocortisone pour l'insuffisance surrénale) est autorisée

CRITÈRES D'EXCLUSION SPÉCIFIQUES AU BEVACIZUMAB :

• Hypertension insuffisamment contrôlée (définie comme une pression artérielle systolique (PAS) persistante > 150 et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) > 100 mmHg)
• Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
• Signe de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique)
• Utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours suivant l'inscription à l'étude) d'aspirine (> 325 mg/jour), de clopidogrel (> 75 mg/jour), ou utilisation actuelle ou récente (dans les 10 jours précédant la première dose de bevacizumab) d'un médicament oral thérapeutique ou des anticoagulants parentéraux ou des agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques
• Antécédents d'hémoptysie (≥ 1/2 cuillère à café de sang rouge vif par épisode) dans le mois suivant l'inscription à l'étude
• Intervention chirurgicale mineure dans les 7 jours calendaires précédant C1D1
• Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne ou de perforation gastro-intestinale dans les 6 mois précédant l'inscription
• Signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale ou nécessité d'une hydratation parentérale de routine, d'une nutrition parentérale ou d'une alimentation par sonde
• Preuve d'air libre abdominal non expliquée par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente
• Plaie grave ne cicatrisant pas ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée ou ne cicatrisant pas
• Hématurie macroscopique persistante associée à des caillots