Atezolizumabe com Bevacizumabe em câncer urotelial metastático/irressecável não tratado anteriormente

CRITÉRIO DE INCLUSÃO

O paciente deve atender a todos os seguintes critérios de inclusão aplicáveis ​​para participar deste estudo:

• Consentimento informado por escrito e autorização do Health Insurance Portability and Accountability Act de 1996 (HIPAA) para liberação de informações pessoais de saúde.
• Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do paciente de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0, 1 ou 2 dentro de 28 dias antes do registro
• Evidência histológica ou citológica carcinoma urotelial (células de transição) da pelve renal, ureter, bexiga ou uretra
• Doença localmente avançada/irressecável, conforme determinado pelo oncologista urológico do local ou doença metastática
• Tecido tumoral não tratado avaliável para análise de biomarcadores. Tecido tumoral não tratado é definido como nenhuma terapia intravesical ou sistêmica interveniente desde a aquisição. Os pacientes sem tecido disponível devem estar dispostos e seguros para serem submetidos à biópsia de repetição da biópsia (agulha grossa ou excisional) antes da inscrição. Indivíduos com < 25 slides podem ser inscritos após discussão com o patrocinador-investigador ou co-investigador.
• Disposto a passar por uma agulha grossa ou biópsia excisional durante o tratamento. Os pacientes serão avaliados no momento da biópsia para segurança da realização do procedimento
• Doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) v1.1 até 28 dias antes do registro

• Sem quimioterapia prévia para câncer urotelial localmente avançado ou metastático

  • A quimioterapia perioperatória previamente administrada no cenário neoadjuvante e/ou adjuvante é permitida
  • Quimioterapia prévia administrada no contexto de quimiorradiação como tratamento definitivo para preservação da bexiga também é permitida, desde que a progressão da doença fora do campo de radioterapia prévia seja demonstrada histológica ou citologicamente

• Inelegível para cisplatina conforme definido pela presença de um ou mais dos seguintes:

  • (Função renal prejudicada [≤ 60 cc/min]. A taxa de filtração glomerular (GFR) deve ser avaliada por medição direta [ou seja, depuração de creatinina ou etilenodiaminotetra-acetato] ou, se não disponível, por cálculo da creatinina sérica/plasmática pela equação de Cockroft-Gault)
  • Perda auditiva de grau ≥ 2 (medida pela perda de > 25 dB em duas frequências contíguas em pelo menos uma orelha para pacientes submetidos a testes de audiometria em série)
  • Neuropatia periférica de grau ≥ 2
  • Status de desempenho ECOG de 2
  • Rim Solitário
  • Recusar a quimioterapia à base de Cisplatina
• Se radioterapia paliativa foi administrada, conclusão da radioterapia paliativa ≥ 2 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1 da terapia de protocolo
• As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no prazo de 28 dias antes do registro.
• Mulheres com potencial para engravidar e homens devem estar dispostos a se abster de relações sexuais heterossexuais ou usar 2 formas de métodos eficazes de contracepção desde o momento do consentimento informado até 150 dias (5 meses) após a descontinuação de atezolizumabe ou 180 dias (6 meses) após a descontinuação de bevacizumabe. Os dois métodos contraceptivos podem ser compostos por dois métodos de barreira ou um método de barreira mais um método hormonal

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO

Os pacientes que atendem a qualquer um dos critérios abaixo não podem participar do estudo:

• Qualquer terapia anti-câncer aprovada, incluindo quimioterapia ou terapia hormonal dentro de 3 semanas antes do início do tratamento do estudo; as seguintes exceções são permitidas:

  • A radioterapia paliativa para metástases ósseas ou lesões de tecidos moles deve ser concluída > 7 dias antes da imagem inicial
  • Terapia de reposição hormonal ou contraceptivos orais
• Tratamento com qualquer outro agente experimental ou participação em outro ensaio clínico com intenção terapêutica até 28 dias antes da inscrição
• Metástases do sistema nervoso central (SNC) ativas ou não tratadas ou doença leptomeníngea, conforme determinado por tomografia computadorizada (TC) ou avaliação por ressonância magnética (MRI) durante a triagem e avaliações radiográficas anteriores.

• Pacientes com metástases do SNC assintomáticas tratadas são elegíveis, desde que atendam a todos os seguintes critérios:

  • Doença avaliável ou mensurável fora do SNC
  • Sem metástases no mesencéfalo, ponte, bulbo, cerebelo ou dentro de 10 mm do aparelho óptico (nervos ópticos e quiasma)
  • Sem história de hemorragia intracraniana ou medular
  • Nenhuma evidência de edema vasogênico significativo
  • Nenhuma necessidade contínua de dexametasona como terapia para doença do SNC; anticonvulsivantes em dose estável permitida
  • Sem radiação estereotáxica, radiação de todo o cérebro dentro de 4 semanas antes do Ciclo 1 Dia 1
  • Pacientes com metástases do sistema nervoso central (SNC) tratados por ressecção neurocirúrgica ou biópsia cerebral dentro de 3 meses antes do Ciclo 1 Dia 1 serão excluídos
  • Demonstração radiográfica de estabilidade intermediária (ou seja, sem progressão) entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o estudo radiográfico de triagem
  • Rastreamento Estudo radiográfico do SNC ≥ 4 semanas desde o término da radioterapia ou ressecção cirúrgica e ≥ 2 semanas desde a descontinuação dos corticosteroides
• doença leptomeníngea

• Dor não controlada relacionada ao tumor

  • Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo

• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência)

  • Pacientes com cateteres de drenagem permanente são permitidos.

• Hipercalcemia não controlada (> 1,5 mmol/L de cálcio ionizado ou Ca > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN) ou hipercalcemia sintomática requerendo uso contínuo de terapia com bisfosfonatos ou denosumabe. NOTA: Pacientes com hipercalcemia assintomática controlada com terapia médica são elegíveis.

  • Os pacientes que estão recebendo terapia com bisfosfonatos ou denosumabe especificamente para prevenir eventos esqueléticos e que não têm histórico de hipercalcemia clinicamente significativa são elegíveis.
  • Os pacientes que estão recebendo denosumabe antes da inscrição devem estar dispostos e elegíveis para receber um bisfosfonato enquanto estiverem no estudo.
• Malignidades diferentes do câncer urotelial dentro de 5 anos antes do Ciclo 1 Dia 1, com exceção daqueles com risco insignificante de metástase ou morte tratados com resultado curativo esperado (como carcinoma in situ adequadamente tratado do colo do útero, pele de células basais ou escamosas câncer ou carcinoma ductal in situ tratado cirurgicamente com intenção curativa) ou câncer de próstata localizado tratado com intenção curativa e ausência de recidiva do antígeno prostático específico (PSA) ou câncer de próstata incidental (T1/T2a, escore de Gleason ≤ 3 + 4 e PSA ≤ 0,5 ng/mL em vigilância ativa e virgem de tratamento)
• Grávida ou amamentando
• História de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade ou alergia conhecida a biofármacos produzidos em células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe ou bevacizumabe

• História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose com poliangiite, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite

  • Indivíduos com histórico de hipotireoidismo autoimune em uso de dose estável de hormônio de reposição da tireoide podem ser elegíveis para este estudo.
  • Indivíduos com diabetes mellitus Tipo I controlado em regime de dose estável de insulina podem ser elegíveis para este estudo.
  • Indivíduos com histórico de doença celíaca podem ser elegíveis se controlados com dieta.

• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p.

  • História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.
• Histórico de teste positivo confirmado para o vírus da imunodeficiência humana (HIV)

• Pacientes com vírus da hepatite B (HBV) ativo (crônico ou agudo, definido como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo na triagem) ou vírus da hepatite C (HCV)

  • Pacientes com infecção por HBV anterior ou infecção por HBV resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [HBc Ab] e ausência de HBsAg) são elegíveis
  • Pacientes positivos para anticorpo HCV são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA HCV
• tuberculose ativa
• Infecções graves nas 4 semanas anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave
• Sinais ou sintomas de infecção ativa dentro de 2 semanas antes de C1D1

• Recebeu antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 1 semana antes de C1D1

  • Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenção de infecção do trato urinário ou para prevenir a exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis
• Insuficiência Cardíaca Congestiva Classe II da New York Heart Association ou superior
• Infarto do miocárdio, angina instável ou arritmias instáveis ​​dentro de 3 meses após a inscrição.
• História de acidente vascular cerebral ou AIT dentro de 3 meses após a inscrição
• Outra doença vascular arterial clinicamente significativa dentro de 6 meses após a inscrição (por exemplo, aneurisma aórtico que requer reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente). História prévia de tromboembolismo venoso tratado adequadamente > 7 dias antes de C1D1 em dose estável de anticoagulação terapêutica é permitida
• Pacientes com doença arterial coronariana conhecida, insuficiência cardíaca congestiva que não atende aos critérios acima ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo < 50% devem estar em um regime médico estável otimizado na opinião do médico assistente, em consulta com um cardiologista, se apropriado.
• Procedimento cirúrgico importante que não seja para diagnóstico dentro de 28 dias antes de C1D1 ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o curso do estudo
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes de C1D1 ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o estudo
• Quaisquer outras doenças, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que dê suspeita razoável de uma doença ou condição que contraindique o uso de um medicamento em investigação ou que possa afetar a interpretação dos resultados ou tornar o sujeito em alto risco de complicações do tratamento

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ESPECÍFICOS DE ATEZOLIZUMAB:

• Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1

  • Vacinas prévias contra o câncer e imunoterapia celular são permitidas.
• Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, IFNs, interleucina [IL]-2) dentro de 6 semanas ou cinco meias-vidas da droga, o que for menor, antes de C1D1

• Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral [anti-TNF]) dentro de 2 semanas antes de C1D1 ou necessidade antecipada para medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo

  • Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos
  • O uso de corticosteroides inalatórios, doses de reposição fisiológica de glicocorticoides (ou seja, para insuficiência adrenal) e mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona para insuficiência adrenal) é permitido

CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO ESPECÍFICOS DE BEVACIZUMAB:

• Hipertensão inadequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica (PAS) persistente > 150 e/ou pressão arterial diastólica (PAD) > 100 mmHg)
• História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica)
• Uso atual ou recente (dentro de 10 dias da inscrição no estudo) de aspirina (> 325 mg/dia), clopidogrel (> 75 mg/dia) ou uso atual ou recente (dentro de 10 dias antes da primeira dose de bevacizumabe) uso de terapia oral ou anticoagulantes parenterais ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos
• Histórico de hemoptise (≥ 1/2 colher de chá de sangue vermelho brilhante por episódio) dentro de 1 mês após a inscrição no estudo
• Pequeno procedimento cirúrgico dentro de 7 dias corridos antes de C1D1
• História de fístula abdominal ou traqueoesofágica ou perfuração gastrointestinal nos 6 meses anteriores à inscrição
• Sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal ou necessidade de hidratação parenteral de rotina, nutrição parenteral ou alimentação por sonda
• Evidência de ar livre abdominal não explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente
• Ferida grave que não cicatriza ou com deiscência, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada ou que não cicatriza
• Hematúria macroscópica contínua associada a coágulos