Atezolizumab med Bevacizumab i tidligere ubehandlet metastatisk/uopererbar urotelkreft

INKLUSJONSKRITERIER

Pasienten må oppfylle alle følgende gjeldende inklusjonskriterier for å delta i denne studien:

• Skriftlig informert samtykke og Health Insurance Portability and Accountability Act av 1996 (HIPAA) autorisasjon for utgivelse av personlig helseinformasjon.
• Som bestemt av den påmeldte legen eller protokolldesigneren, pasientens evne til å forstå og overholde studieprosedyrene for hele studiens lengde
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0, 1 eller 2 innen 28 dager før registrering
• Histologisk eller cytologisk bevis urotelial (overgangscelle) karsinom i nyrebekkenet, urinlederen, blæren eller urinrøret
• Lokalt fremskreden/uopererbar sykdom bestemt av urologisk onkolog eller metastatisk sykdom
• Evaluerbart ubehandlet tumorvev for biomarkøranalyse. Ubehandlet tumorvev er definert som ingen intervenerende intravesikal eller systemisk terapi siden oppkjøpet. Pasienter uten tilgjengelig vev må være villige og trygge til å gjennomgå gjentatt biopsi (kjernenål eller eksisjon) før registrering. Emner med < 25 lysbilder kan registreres etter diskusjon med sponsor-etterforsker eller co-etterforsker.
• Villig til å gjennomgå en kjernenål eller eksisjonsbiopsi under behandling. Pasienter vil bli vurdert på tidspunktet for biopsi for sikkerhet for å gjennomgå prosedyren
• Målbar sykdom i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) v1.1 innen 28 dager før registrering

• Ingen tidligere kjemoterapi for lokalt avansert eller metastatisk urotelkreft

  • Perioperativ kjemoterapi tidligere administrert i neoadjuvant og/eller adjuvant setting er tillatt
  • Tidligere kjemoterapi administrert i sammenheng med kjemoradiasjon som definitiv behandling for blærekonservering er også tillatt, forutsatt at sykdomsprogresjon utenfor det tidligere strålebehandlingsfeltet er påvist histologisk eller cytologisk

• Ikke kvalifisert for cisplatin som definert ved tilstedeværelse av ett eller flere av følgende:

  • (Svekket nyrefunksjon [≤ 60 cc/min]. Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) bør vurderes ved direkte måling [dvs. kreatininclearance eller etylendiamintetra-acetat] eller, hvis ikke tilgjengelig, ved beregning fra serum/plasma kreatinin ved Cockroft-Gault-ligning)
  • Grad ≥ 2 hørselstap (målt ved tap på >25 dB ved to sammenhengende frekvenser i minst ett øre for pasienter som gjennomgår seriell audiometritesting)
  • Grad ≥ 2 perifer nevropati
  • ECOG-ytelsesstatus for 2
  • Enslig nyre
  • Avslå Cisplatin-basert kjemoterapi
• Hvis palliativ strålebehandling administreres, fullføring av palliativ strålebehandling ≥ 2 uker før syklus 1 Dag 1 av protokollbehandling
• Kvinner i fertil alder må ha en negativ serumgraviditetstest innen 28 dager før registrering.
• Kvinner i fertil alder og menn må være villige til å avstå fra heteroseksuelt samleie eller å bruke 2 former for effektive prevensjonsmetoder fra tidspunktet for informert samtykke til 150 dager (5 måneder) etter seponering av atezolizumab eller 180 dager (6 måneder) etter seponering av bevacizumab. De to prevensjonsmetodene kan bestå av to barrieremetoder, eller en barrieremetode pluss en hormonell metode

UTSLUTTELSESKRITERIER

Pasienter som oppfyller noen av kriteriene nedenfor kan ikke delta i studien:

• Enhver godkjent kreftbehandling, inkludert kjemoterapi eller hormonbehandling innen 3 uker før oppstart av studiebehandling; følgende unntak er tillatt:

  • Palliativ strålebehandling for benmetastaser eller bløtvevslesjoner bør fullføres > 7 dager før baseline avbildning
  • Hormonerstatningsterapi eller p-piller
• Behandling med et hvilket som helst annet undersøkelsesmiddel eller deltakelse i en annen klinisk studie med terapeutisk hensikt innen 28 dager før påmelding
• Aktive eller ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal sykdom som bestemt ved computertomografi (CT) skanning eller magnetisk resonans imaging (MRI) evaluering under screening og tidligere radiografiske vurderinger.

• Pasienter med behandlede asymptomatiske CNS-metastaser er kvalifisert, forutsatt at de oppfyller alle følgende kriterier:

  • Evaluerbar eller målbar sykdom utenfor CNS
  • Ingen metastaser til mellomhjernen, pons, medulla, lillehjernen eller innenfor 10 mm fra det optiske apparatet (optiske nerver og chiasme)
  • Ingen historie med intrakraniell eller ryggmargsblødning
  • Ingen tegn på signifikant vasogent ødem
  • Ingen pågående behov for deksametason som terapi for CNS-sykdom; krampestillende midler i en stabil dose tillatt
  • Ingen stereotaktisk stråling, helhjernestråling innen 4 uker før syklus 1 dag 1
  • Pasienter med metastaser i sentralnervesystemet (CNS) behandlet med nevrokirurgisk reseksjon eller hjernebiopsi innen 3 måneder før syklus 1 dag 1 vil bli ekskludert
  • Radiografisk demonstrasjon av midlertidig stabilitet (dvs. ingen progresjon) mellom fullføring av CNS-rettet terapi og screening-radiografisk studie
  • Screening CNS radiografisk studie ≥ 4 uker siden fullført strålebehandling eller kirurgisk reseksjon og ≥ 2 uker siden seponering av kortikosteroider
• Leptomeningeal sykdom

• Ukontrollert tumorrelatert smerte

  • Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart

• Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer (en gang i måneden eller oftere)

  • Pasienter med inneliggende dreneringskatetre er tillatt.

• Ukontrollert hyperkalsemi (> 1,5 mmol/L ionisert kalsium eller Ca > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN) eller symptomatisk hyperkalsemi som krever fortsatt bruk av bisfosfonatbehandling eller denosumab. MERK: Pasienter med asymptomatisk hyperkalsemi kontrollert med medisinsk behandling er kvalifisert.

  • Pasienter som får bisfosfonatbehandling eller denosumab spesifikt for å forhindre skjeletthendelser og som ikke har en historie med klinisk signifikant hyperkalsemi er kvalifisert.
  • Pasienter som får denosumab før registrering må være villige og kvalifisert til å motta et bisfosfonat i stedet mens de er i studien.
• Andre maligniteter enn urotelkreft innen 5 år før syklus 1 dag 1, med unntak av de med en ubetydelig risiko for metastaser eller død behandlet med forventet helbredende utfall (som adekvat behandlet karsinom in situ i livmorhalsen, basal eller plateepitelhud kreft, eller duktalt karsinom in situ behandlet kirurgisk med kurativ hensikt) eller lokalisert prostatakreft behandlet med kurativ hensikt og fravær av prostataspesifikt antigen (PSA) tilbakefall eller tilfeldig prostatakreft (T1/T2a, Gleason-score ≤ 3 + 4 og PSA ≤ 0,5 ng/ml under aktiv overvåking og behandlingsnaiv)
• Gravid eller ammende
• Anamnese med alvorlige allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhetsreaksjoner mot kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Kjent overfølsomhet eller allergi mot biofarmasøytiske midler produsert i eggstokkceller fra kinesisk hamster eller en hvilken som helst komponent i atezolizumab- eller bevacizumab-formuleringen

• Anamnese med autoimmun sykdom, inkludert men ikke begrenset til myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med anti-fosfolipidsyndrom, granulomatose med polyangiitt, ​​Sjögrens syndrom, Guillains syndrom. multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt

  • Personer med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose skjoldbruskkjertelerstatningshormon kan være kvalifisert for denne studien.
  • Personer med kontrollert type I diabetes mellitus på en stabil dose insulin kan være kvalifisert for denne studien.
  • Personer med en historie med cøliaki kan være kvalifisert hvis de kontrolleres med diett.

• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse, idiopatisk lungebetennelse eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning av brystet

  • Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.
• Historie med bekreftet positiv test for humant immunsviktvirus (HIV)

• Pasienter med aktivt hepatitt B-virus (HBV) (kronisk eller akutt, definert som å ha en positiv hepatitt B-overflateantigen [HBsAg]-test ved screening) eller hepatitt C-virus (HCV)

  • Pasienter med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som tilstedeværelsen av hepatitt B-kjerneantistoff [HBc Ab] og fravær av HBsAg) er kvalifiserte
  • Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonen er negativ for HCV-RNA
• Aktiv tuberkulose
• Alvorlige infeksjoner innen 4 uker før syklus 1 dag 1, inkludert men ikke begrenset til sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse
• Tegn eller symptomer på aktiv infeksjon innen 2 uker før C1D1

• Mottok terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 1 uke før C1D1

  • Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forebygge en urinveisinfeksjon eller for å forhindre forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom) er kvalifisert
• New York Heart Association Kongestiv hjertesvikt klasse II eller høyere
• Hjerteinfarkt, ustabil angina eller ustabile arytmier innen 3 måneder etter innmelding.
• Anamnese med hjerneslag eller TIA innen 3 måneder etter påmelding
• Annen klinisk signifikant arteriell vaskulær sykdom innen 6 måneder etter registrering (f. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose). Tidligere anamnese med tilstrekkelig behandlet venøs tromboembolisme > 7 dager før C1D1 på stabil dose terapeutisk antikoagulasjon er tillatt
• Pasienter med kjent koronararteriesykdom, kongestiv hjertesvikt som ikke oppfyller kriteriene ovenfor, eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon < 50 % må være på et stabilt medisinsk regime som er optimalisert etter den behandlende legens mening, i samråd med kardiolog hvis det er hensiktsmessig.
• Større kirurgisk prosedyre annet enn for diagnose innen 28 dager før C1D1 eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre i løpet av studien
• Tidligere allogen stamcelle eller solid organtransplantasjon
• Administrering av en levende, svekket vaksine innen 4 uker før C1D1 eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under studien
• Andre sykdommer, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som gir rimelig mistanke om en sykdom eller tilstand som kontraindiserer bruken av et forsøkslegemiddel eller som kan påvirke tolkningen av resultatene eller gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner

ATEZOLIZUMAB-SPESIFIKKE UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer

  • Tidligere kreftvaksiner og cellulær immunterapi er tillatt.
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til IFNs, interleukin [IL]-2) innen 6 uker eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før C1D1

• Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-tumor nekrosefaktor [anti-TNF] midler) innen 2 uker før Ccip1D-behandling kreves. for systemiske immunsuppressive medisiner under forsøket

  • Pasienter som har fått akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert
  • Bruk av inhalerte kortikosteroider, fysiologiske erstatningsdoser av glukokortikoider (dvs. for binyrebarksvikt) og mineralkortikoider (f.eks. fludrokortison for binyrebarksvikt) er tillatt

BEVACIZUMAB-SPESIFIKKE UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Utilstrekkelig kontrollert hypertensjon (definert som vedvarende systolisk blodtrykk (SBP) > 150 og/eller diastolisk blodtrykk (DBP) > 100 mmHg)
• Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
• Bevis på blødende diatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulasjon)
• Nåværende eller nylig (innen 10 dager etter studieregistrering) bruk av aspirin (> 325 mg/dag), klopidogrel (> 75 mg/dag), eller nåværende eller nylig (innen 10 dager før første dose av bevacizumab) bruk av terapeutisk oral eller parenterale antikoagulanter eller trombolytiske midler for terapeutiske formål
• Anamnese med hemoptyse (≥ 1/2 teskje knallrødt blod per episode) innen 1 måned etter studieregistrering
• Mindre kirurgisk inngrep innen 7 kalenderdager før C1D1
• Anamnese med abdominal eller trakeøsofageal fistel eller gastrointestinal perforering innen 6 måneder før innmelding
• Kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruksjon eller behov for rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring
• Bevis på abdominal fri luft som ikke er forklart av paracentese eller nylig kirurgisk prosedyre
• Alvorlig ikke-helende eller avskåret sår, aktivt sår eller ubehandlet eller ikke-helende benbrudd
• Pågående grov hematuri assosiert med blodpropper