PEMBRO с химиотерапией в лечении рака яичников Neo Adj. (NEOPEMBROV)

Критерии включения:

1. Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование.
2. Женщина ≥ 18 и ≤ 75 лет на день подписания информированного согласия
3. Гистологически подтвержденный диагноз эпителиальной карциномы яичников, карциномы фаллопиевой трубы или первичной перитонеальной карциномы, за исключением муцинозной гистологии. Гистологию следует получить с помощью лапароскопии (или лапаротомии).
4. Серозный или эндометриоидный рак высокой степени (см. приложение 1 bis)
5. Пациент с продвинутой стадией IIIC–IV по FIGO, не способный пройти первичную операцию по уменьшению объема, для которой рекомендуется неоадъювантная химиотерапия карбоплатином и паклитакселом (первичная операция по уменьшению объема была отклонена после оценки с помощью лапароскопии или лапаротомии). Пациенты с экстраабдоминальными метастазами (стадия IV по FIGO 2014) могут быть включены в случае полностью операбельных метастазов.
6. Первичная операция по уменьшению объема отклонена, и при интервальной операции по уменьшению объема запланированы максимальные хирургические усилия по циторедукции с целью отсутствия остаточной болезни. Индекс Sugarbaker перед включением должен быть меньше 30
7. Подходит для химиотерапии карбоплатином и паклитакселом в соответствии с местными стандартами медицинской помощи после циторедуктивной хирургии.
8. Интервальная полная операция ожидается в центре с превосходством.
9. Состояние работоспособности по ECOG (PS) ≤ 2.
10. Ожидаемая продолжительность жизни не менее 6 месяцев,
11. Интервал между постановкой диагноза и включением в исследование (информированное согласие) ≤ 8 недель,
12. Будьте готовы предоставить кровь и ткань из недавно полученной центральной или эксцизионной биопсии опухолевого поражения. Вновь полученный определяется как образец, полученный за 8 недель (56 дней) до начала лечения в 1-й день.
13. Продемонстрируйте адекватную функцию органов, как определено в таблице ниже, все скрининговые лаборатории должны быть выполнены в течение 7 дней до рандомизации.

14. Адекватные гематологические лабораторные показатели: Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ): ≥1500/мм3

    • Тромбоциты: ≥100 000/мм3
    • Гемоглобин: ≥9 г/дл или ≥5,6 ммоль/л без трансфузий или зависимости от ЭПО (в течение 7 дней после оценки)

15. Адекватное почечное лабораторное значение:

    • Креатинин сыворотки и измеренный или рассчитанный клиренс креатинина a (СКФ также может использоваться вместо креатинина или CrCl) ≤1,5 ​​X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ ≥60 мл/мин для субъектов с уровнем креатинина > 1,5 X ВГН учреждения ( Клиренс креатинина рассчитывается по формуле Кокрофта или по формуле MDRD для пациентов старше 65 лет. Скорость клубочковой фильтрации или клиренс креатинина по формуле MDRD составляет: СКФ = 186 х (креатинин (мкмоль/л) х 0,0113)-1,154 х возраст- 0,203 х 0,742.)

16. Адекватные лабораторные показатели печени:

    • Общий билирубин сыворотки: ≤ 1,5 X ULN ИЛИ
    • Прямой билирубин: ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН
    • ЛДГ, СРБ
    • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT): ≤ 2,5 X ULN ИЛИ ≤ 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень

17. Адекватное лабораторное значение коагуляции:

    • Международное нормализованное отношение (INR) или протромбиновое время (PT): ≤1,5 ​​X ULN, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока PT или PTT находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов.
    • Активированное частичное тромбопластиновое время (аЧТВ): ≤1,5 ​​х ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в терапевтическом диапазоне предполагаемого применения антикоагулянтов
18. Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до рандомизации. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
19. Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 1 или 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически стерильными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата и 6 месяцев после последней дозы. бевацизумаб, паклитаксел или карбоплатин. Субъекты с детородным потенциалом — это те, кто не подвергался хирургической стерилизации или у которых не было менструаций в течение > 1 года. (см. ниже NB: требования к контрацепции)
20. Пациент должен быть бенефициаром медицинской страховки в рамках системы социального обеспечения.

Критерий исключения:

1. Гистологический диагноз злокачественной опухоли неэпителиального происхождения (напр. герминогенная опухоль, опухоль стромы полового тяжа) яичника, маточной трубы или брюшины или пограничная опухоль яичника (опухоль с низким злокачественным потенциалом).
2. Пациенты с экстраабдоминальными метастазами (стадия IV по FIGO 2014), не поддающиеся полной резекции, как, например. множественные паренхиматозные метастазы в легкие (предпочтительно подтвержденные гистологически), нерезектабельные метастазы в лимфатические узлы, метастазы в головной мозг.
3. Предшествующая системная терапия рака яичников (например, химиотерапия, терапия моноклональными антителами, пероральная таргетная терапия, гормональная терапия),
4. Предшествующая лучевая терапия брюшной полости или предшествующая лучевая терапия экстраабдоминального целевого объема, который несет риск повышенной токсичности химиотерапии,
5. Серьезное заболевание или сопутствующее неонкологическое заболевание, такое как неврологическое, психиатрическое или инфекционное заболевание, активные язвы (желудочно-кишечный тракт, кожа) или лабораторные отклонения, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата и, по мнению исследователя, сделать пациента непригодным для включения в исследование,
6. Любые противопоказания для терапии паклитакселом или карбоплатином, например. наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности на паклитаксел или платиносодержащие соединения и их вспомогательные вещества или другие лекарственные препараты, содержащие Pol-yoxyl 35; в настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемую устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения.
7. Диагноз иммунодефицита или получение длительного периода системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения.
8. Известный анамнез активной бациллы туберкулеза (ТБ)
9. Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
10. Предшествующее введение противораковых моноклональных антител (mAb) в течение 4 недель до начала исследования в 1-й день или отсутствие выздоровления (т. е. ≤ 1 степени или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных введением агентов более чем за 4 недели до этого.
11. Известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи или плоскоклеточная карцинома кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ.
12. Известные метастазы в активную центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 7 дней до пробного лечения. Это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности.
13. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
14. Предшествующая терапия анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом.
15. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе (антитела к ВИЧ 1/2).
16. Активный гепатит В (например, реактивный HbsAg) или гепатит С (например, обнаружена РНК ВГС [качественный]).

17. Вакцинация живой вакциной в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.

    Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, Flu-Mist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.

18. История (неинфекционного) пневмонита, который потребовал стероидов или текущего пневмонита.
19. Активная инфекция, требующая системной терапии.
20. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя.
21. Психологические, семейные, социологические или географические факторы, потенциально препятствующие соблюдению протокола исследования и графика наблюдения,
22. Психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями исследования.
23. активное злоупотребление алкоголем или наркотиками,
24. Беременные или кормящие грудью, или ожидающие зачатия или отцовства детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита перед скринингом или скринингом, через 4 месяца после последней дозы пробного лечения и через шесть месяцев после последней дозы бевацизумаба, или паклитаксел или карбоплатин.
25. Пациент, не способный дать свое согласие самостоятельно (опека и попечительство)